Dr. Simone Griffith (Alexis Floyd) ist Assistenzärztin in der Chirurgie am Grey Sloan Memorial Hospital. Ihre Mutter Denise starb bei ihrer Geburt genau in diesem Krankenhaus, das damals noch Seattle Grace hieß. Deshalb wollte Simone dort nie arbeiten, und lange gibt sie sich eine Mitschuld am Tod ihrer Mutter. Zur Familie gehören ihr Vater und ihre Großmutter Joyce, ihre ältere Schwester nimmt ihr die Geburt bis heute übel.
Ihre letzte Stelle verliert sie, weil sie heftig auf rassistische Anfeindungen reagiert und das Video davon im Netz die Runde macht. In Staffel 19 beginnt sie ihre Ausbildung am Grey Sloan und zieht mit Lucas Adams und Mika Yasuda ins Haus von Dr. Meredith Grey. Zwischen ihr und Lucas knistert es sofort, doch als ihr früherer Verlobter Trey auftaucht und ihr erneut einen Antrag macht, sagt sie Ja.
Spoiler: Zwischen Lucas und Wes
Kurz vor der Trauung sagt Simone die Hochzeit ab. Am Ende der Staffel stirbt der Patient Sam Sutton, nachdem Simone und Lucas nach dem Zusammenbruch von Dr. Teddy Altman selbst den Brustkorb geöffnet haben. Die Folgen belasten die beiden in Staffel 20 schwer, vor allem nach ihrer Aussage vor den Anwälten. Am Ende der Staffel kämpft sie trotzdem dafür, dass Lucas sein erstes Jahr nicht wiederholen muss.
In Staffel 21 gestehen sich die beiden ihre Liebe, trennen sich aber nach einem Streit. Eine Nacht mit einem Fremden aus der Bar entpuppt sich im Finale als peinlich, denn der Mann ist der neue Assistenzarzt Dr. Wes Bryant. Während der Geiselnahme im Finale versöhnt sie sich mit Lucas.
In Staffel 22 schließt sie mit Jules Millin einen Pakt gegen Beziehungen, bricht ihn aber und kommt mit Wes zusammen. Sie lässt eine Hormonbehandlung machen, um Eizellen einfrieren zu lassen, doch die Entnahme wird abgesagt. Danach schläft sie noch einmal mit Lucas, nennt die Nacht im Finale aber einen Fehler und geht mit Wes.
Zum Auftakt von Staffel 23 bittet sie Lucas um Abstand. Mit ihrer Hilfe rettet der entlassene Dr. Benson Kwan eine Frau mit einem Schlaganfall. Am Ende hält Simone einen positiven Schwangerschaftstest in der Hand, Vater kann Wes oder Lucas sein.
Alexis Floyd spielt die Rolle von Dr. Simone Griffith in der Serie Grey's Anatomy seit 2022.