Chyler Leigh wurde in Charlotte, North Carolina, geboren und wuchs bis zu ihrem 12. Lebensjahr in Virginia Beach auf. Nachdem ihre Eltern, die ein Studio für Menschen mit Gewichtsproblemen führten, Konkurs anmelden mussten, zog Leigh mit ihrer Mutter und ihrem Bruder, Christopher Khayman Lee, nach Miami und verlor den Kontakt zu ihrem Vater. In der achten Klasse begann Chyler Leigh Potts an zu modeln, wechselte dann aber recht bald zum Schauspielen.
Ihr Schauspieldebüt gab Chyler Leigh bereits 1996 mit einer Gastrolle in der Serie Hall Pass, worauf ein Jahr später ihre erste Hauptrolle in einem Kinofilm folgte, in der Komödie „Kickboxing Academy“ (1997), in der ihr Bruder ihren Freund spielte. Es folgte eine Rolle in Safe Harbor (1999), allerdings wurde die Drama-Serie nach nur zehn Episoden abgesetzt.
Anschließend folgten zunächst weitere Gastrollen für Leigh, wie in M.Y.O.B. (2000) und in 7th Heaven (2000), sowie der Kinofilm „Nicht noch ein Teenie-Film!“ (2001). Ihre erste Serienhauptrolle übernahm die Darstellerin als June Tuesday in der Comedy That '80s Show (2002), doch auch mit der Serie hatte sie kein Glück. Auch ihr nächstes Engagement als Sarah Mickle in der Drama-Serie Girls Club war nicht von langer Dauer, doch David E. Kelley war begeistert von Leigh und bot ihr gleich eine neue Chance an.
In der siebten Staffel stieß Chyler Leigh zum Cast der erfolgreichen Anwaltsserie The Practice (2003) dazu, ihre Rolle, Claire Wyatt, wurde aber aufgrund von Budgetkürzungen wieder gestrichen. Die Staffeln 5 bis 7 wurden im deutschen Fernsehen bisher nur bei dem Pay-TV-Sender FOX Channel ausgestrahlt. Nach einer Gastrolle in North Shore (2004) und einem weiteren Versuch eine dauerhafte Beschäftigung zu finden in dem Mystery-Drama Reunion (2005), landete sie endlich den großen Coup.
Im Finale der dritten Staffel tauchte Dr. Lexie Grey zum ersten Mal in Joe's Bar auf. Seit der vierten Staffel gehörte Chyler Leigh zum regulären Cast der Krankenhausserie Grey's Anatomy. Im Jahr 2012 verließ Leigh die Serie.
2010 war sie in dem TV-Drama „The 19th Wife“ in der Hauptrolle auf dem Bildschirm präsent.
Nach einer Hauptrolle in der kurzlebigen Serie Taxi Brooklyn (2014) übernahm die Darstellerin 2015 eine Hauptrolle als die Adoptivschwester Alex von Supergirl Kara (Melissa Benoist).
Ihren Traumann traf Chyler Leigh bereits mit 16 Jahren am Set von Saving Graces (1999). Nachdem sie und Nathan West ihren ersten Kuss vor der Kamera teilten, verliebten sich die beiden Darsteller und haben 2002 in Alaska, Wests Heimat, geheiratet. Sie haben drei Kinder zusammen - einen Sohn Noeah Wilde (*2003) und zwei Töchter, Taelyn (*2006) und Anniston Kae (*2009).
Im Finale der dritten Staffel tauchte Dr. Lexie Grey zum ersten Mal in Joe's Bar auf. Seit der vierten Staffel gehört Chyler Leigh zum regulären Cast der Krankenhausserie Grey's Anatomy. Für die deutschen Zuschauer ist sie eine Newcomerin, denn bis auf ihre Hauptrolle in der Komödie „Nicht noch ein Teenie-Film!“ (2001) und einer Gastrolle als Frankie in der Familienserie 7th Heaven (2000) war sie im deutschen Fernsehen oder Kino zuvor nicht in Erscheinung getreten.