Der Name Isabel/Isobel scheint der Darstellerin zu stehen, drei ihrer bekanntesten Figuren heißen so: in den Serien Grey's Anatomy, Roswell und in dem Film „Wuthering Heights - Sturmhöhe“.
Die amerikanische Schauspielerin Katherine Heigl kommt als Katherine Marie Heigl in Washington D.C. zur Welt. Durch ihre Adern fließt neben irischem, auch deutsches Blut, denn ihr Großvater, Hans Engelhardt, wurde in Esslingen geboren. Sie ist die jüngste von vier Kindern. Ihre Mutter ist Personalerin und ihr Vater Buchhalter. Bevor sie Schauspielerin wird, ist sie dank ihrer Tante ein Kindermodel und posiert für verschiedene Modekataloge und dreht Werbespots. Sie arbeitet zunächst für Wilhelmina Models und dann für die Elite-Model-Agentur.
Einen herben Schicksalsschlag muss die Familie verkraften als Katherine Heigl sieben Jahre alt ist: Ihr älterer Bruder Jason kommt bei einem schweren Autounfall ums Leben. Heigl und ihre Mutter gründen daraufhin die Jason Debus Foundation, deren Ziel das Leiden von Tieren zu mindern ist. Ihm zu Ehren spendet sie später auch eine Million US-Dollar für eine Einrichtung, die sich um die Kastration und Vermittlung von Haustieren kümmert. Außerdem ist die Darstellerin Unterstützerin der Organspende.
Ihr Schauspieldebüt gibt Katherine Heigl an der Seite von Juliette Lewis in der Romanze „Sexy Sheryl - Ein heißer Sommer“ (1992). Daraufhin folgen weitere Rollen in Kinofilmen wie Steven Soderberghs Historiendrama „König der Murmelspieler“ (1993), die Komödie „Daddy Cool“ (1994), in der sie Gerard Depardieus Tochter spielt, sowie der Actionfilm „Alarmstufe - Rot 2“ (1995), in dem sie Steven Seagals Nichte porträtiert. Anschließend erscheint sie in Disneys „Wenn Wünsche in Erfüllung gehen“ (1996) in der Hauptrolle und spielt danach Prinzessin Ilene in dem Fantasy-Abenteuer „Prinz Eisenherz“ (1997) an der Seite von „Stephen Moyer“.
Trotz ihres Fokus auf das Schauspielen und die Schule modelt Katherine Heigl weiterhin sehr erfolgreich. Nachdem sich ihre Eltern 1996 scheiden lassen und ihre Mutter mit der Diagnose Krebs konfrontiert wird, zieht sie mit ihr nach Los Angeles und sie wird ihre Managerin. Ein Jahr später schließt sie die Highschool ab und konzentriert sich vollkommen auf ihre Karriere. Unter anderem ist sie in dieser Zeit in dem Film „Stardust - Entscheidung in Hollywood“ (1997) mit von der Partie. Es folgen die Horrorkomödien „Bug Buster“ (1998) und „Chucky und seine Braut“ (1998). Neben Peter Fonda steht sie in dem TV-Drama „Sturm über Missippi“ (1998) vor der Kamera.
Daraufhin folgt der Wechsel auf den Fernsehbildschirm: Katherine Heigl ergattert eine Rolle in der Teen-Serie Roswell (1999 bis 2002). Ursprünglich hat sich die Schauspielerin für alle drei weiblichen Hauptrollen beworben und übernimmt letztendlich den Part von Isabel Evans, ein Alien-Mensch-Hybrid. Zu dieser Zeit übernimmt sie nur wenige Rollen auf der Leinwand, wie beispielsweise in „Eins, zwei, Pie - Wer die Qual hat, hat die Wahl“ (2000) oder in dem Thriller „Schrei, wenn du kannst“ (2001) an der Seite von David Boreanaz und Denise Richards und trifft das erste Mal auf ihre spätere „Grey's Anatomy“-Kollegin Jessica Capshaw.
Nach „Roswell“ erscheint Heigl überwiegend auf dem kleinen Bildschirm. Neben einigen TV-Spilfilmen à la „Liebe wird wachsen“ (2003) oder „Romy & Michele: Hollywood wir kommen“ (2005), erscheint sie in einer Episode der Serie Twilight Zone (2002) und in dem Film „Descendant“ (2003).
Daraufhin folgt der große Coup als die Schauspielerin in der Rolle von Izzie Stevens in der US-Serie Grey's Anatomy besetzt wird. Im Jahr 2007 erringt sie einen Preis als Beste Nebendarstellerin bei den Emmys (alle Hauptdarsteller hatten sich in der Nebendarstellerin-Kategorie beworben). Als Heigl sich im folgenden Jahr nicht bewirbt, sorgt sie mit dem Zitat für Unruhe, sie „habe in diesem Jahr kein Emmy würdiges Material erhalten“ - ein Seitenhieb auf die Autoren und Showrunner Shonda Rhimes. Dennoch ist sie in dem Jahr zum zweiten Mal für den Golden Globe nominiert. Nach der Adoption eines kranken Säuglings aus Korea - Heigl ermöglichte dem Kind eine notwendige Operation - kehrt Heigl schließlich nicht mehr zu „Grey's“ zurück - sehr zum Verdruss vieler Fans „25660“.
Bereits während Grey's erscheint sie wieder in einigen Kinofilmen wie der Romanze „Side Effects“, der Komödie „Dabei sein ist alles“ (beide 2005), dem Thriller „Zyzzyx Rd“ (2006) und der Comedy „Caffeine“ (2006). Doch der große Erfolg stellt sich erst 2007 mit der Hauptrolle in „Beim ersten Mal“ (2007) ein mit dem Heigl zur neuen RomComQueen avanciert. Es folgen „27 Dresses“ (2008), „Die nackte Wahrheit“ (2009), „Kiss & Kill“ und „So spielt das Leben“ (beide 2010). Außerdem ist sie in der Romanze „Happy New Year“ (2011) und der Actionkomödie „Einmal ist keinmal“ (2011) zu sehen. Im Herbst 2012 folgt die Komödie „The Wedding“ (2012) mit Robert De Niro und Amanda Seyfried.
2014 kehrt sie zurück in die Serienwelt und übernimmt die Hauptrolle in dem Politdrama State of Affairs, dort ist sie als hochrangige CIA-Analystin Charlie zu sehen. 2016 ist sie Teil des Hauptcasts der sehr kurzlebigen Serie Doubt. Ab Juli 2018 ist Katherine Heigl als Anwältin Samantha Wheeler in der letzten Staffel der erfolgreichen Serie Suits zu sehen. Ihre nächste große Hauptrolle übernimmt Katherine Heigl in der Netflix-Dramedyserie Firefly Lane.
Im Jahr 2005 lernte Katherine Heigl den Sänger Josh Kelley kennen, den sie 2007 heiratete. Ihr Kollege aus „Grey's Anatomy“, T.R. Knight ist ihr bester Freund und war sogar einer der Brautjungfern bei ihrer Hochzeit.
2009 adoptierten Kelley und Heigl gemeinsam ein Mädchen aus Korea, Nancy Leigh Naleigh Kelley (*2008). Ende April 2012 adoptierte das Ehepaar ein weiteres Mädchen.
Im Juni 2016 bestätigten Katherine Heigl und Josh Kelley eine Schwangerschaft. Im Dezember 2016 kam Sohn Joshua Bishop Kelley Jr. zur Welt.