Wilson Bethel, geboren in Hillsboro, New Hampshire, wuchs in einer künstlerisch geprägten Familie auf. Seine Mutter, die Schriftstellerin Joyce Maynard, und sein Vater, der Künstler Steve Bethel, förderten früh sein Interesse an den Künsten. Wilson hat zwei Geschwister und mehrere Halbgeschwister, darunter Audrey, Charlie und Taj Estey-Bethel. Seine Tante ist die Autorin Rona Maynard, während sein Großvater mütterlicherseits, Max Maynard, als Maler bekannt war. Seine Großmutter, Fredelle Bruser-Maynard, war Journalistin.  
Wilson Bethels Schauspielkarriere begann mit Gastauftritten in verschiedenen Fernsehserien. 2004 trat er in einer Episode von The OC auf, gefolgt von Rollen in JAG - Im Auftrag der Ehre und NCIS im Jahr 2005. Seinen ersten größeren Durchbruch erzielte er 2008 mit der Rolle des Corporal Evan „Q-Tip“ Stafford in der HBO-Miniserie Generation Kill. Diese Serie basierte auf den Erlebnissen eines US-Marine-Korrespondenten während des Irak-Krieges .
Von 2011 bis 2015 spielte Wilson Bethel die Rolle des Wade Kinsella in der US-Serie Hart of Dixie. Als charmanter und manchmal unberechenbarer Barkeeper wurde er zum zentralen Bestandteil der Serie. Seine Chemie mit der Hauptfigur Zoe Hart, gespielt von Rachel Bilson, war bei Fans der Serie sehr beliebt.
Im Jahre 2018 übernahm Bethel die Rolle des Benjamin „Dex“ Poindexter in der dritten Staffel der Netflix-Serie Daredevil. Er spielt die Rolle erneut in der Disney+-Serie Serie Daredevil: Born Again im Jahre 2025.
Neben seinen Hauptrollen hatte Bethel wiederkehrende Auftritte in Serien wie The Astronaut Wives Club (2015), wo er den Astronauten Scott Carpenter spielte. In How to Get Away with Murder (2016-2017) verkörperte er Charles Mahoney in vier Episoden. Diese Rollen demonstrierten seine Fähigkeit, sich in unterschiedliche Charaktere einzufühlen und sowohl in Dramen als auch in Thrillern zu überzeugen.
2019 spielt Wilson Bethel die Rolle des stellvertretenden Bezirksstaatsanwalts Mark Callan in der CBS-Serie All Rise. Die Serie bietet einen Einblick in das Justizsystem von Los Angeles und Bethels Charakter steht im Mittelpunkt vieler Handlungsstränge.
Im Jahre 2025 is Wilson Bethel als Shane in der Netflix-Serie Untamed zu sehen.
Wilson Bethel heiratete am 28. November 2020 die dominikanisch-amerikanische Architektin und Designerin Liesl Martinez-Balaguer. Gemeinsam haben sie eine Tochter. Bethel ist jüdischen Glaubens und engagiert sich in verschiedenen sozialen Projekten. Neben der Schauspielerei interessiert er sich für Musik und hat als DJ gearbeitet.