Tom Pelphrey wächst in Howell, New Jersey auf und macht seinen Uni-Abschluss 2004 an der Rutgers University (Mason Gross School of the Arts). Bereits im gleichen Jahr übernimmt er eine Hauptrolle in der Soap „Guiding Light“, wo er bis 2009 mitspielt. Für seine Rolle als Jonathan Randall wird er mit einem Daytime Emmy Award ausgezeichnet. Nebenbei besucht er Serien wie Numb3rs oder Ghost Whisperer. 2009 bis 2010 ist Pelphrey in der Soap „As the World Turns“ dabei. Nach Gastspielen in The Good Wife (2010), Blue Bloods (2013) und Body of Proof (2012) wird er 2015 Teil des Casts in Banshee.
Zusätzlich steht der Darsteller nun häufiger vor der Filmkamera und erscheint in Produktionen wie „Tiger Lily Road“ oder „The Girl Is in Trouble“. Eine Hauptrolle erhält Tom Pelphrey 2017 als Ward Meachum in Iron Fist. Anschließend zieht er zur Netflix-Serie Ozark weiter, wo er als Wendys (Laura Linney) bipolarer Bruder Ben erscheint.
2022 übernimmt Pelphrey eine Hauptrolle als Perry Abbott in der Sci-Fi-Westernserie Outer Range. In einer Nebenrolle ist er außerdem 2022 in der True-Crime-Miniserie Love and Death zu sehen.
Im Jahr 2022 wird bekannt, dass Tom Pelphrey und Schauspielkollegin Kaley Cuoco ein Paar sind.