Eine interessante Eigenheit ist Sarah Paulson starke Flugangst, die sie dazu bringt, vor dem Abflug das Gespräch mit den Piloten zu suchen und nach deren Erfahrung zu fragen. Eine amüsante Fähigkeit besteht in ihrer bemerkenswert genauen Delfinimitation, die sie gelegentlich in Gesprächen und Auftritten vorführt.
Sarah Paulson wurde in Tampa in Florida geboren und verbrachte ihre ersten Lebensjahre in South Tampa. Nach der Scheidung der Eltern zog sie im Alter von fünf Jahren mit ihrer Mutter und ihrer Schwester zunächst nach Maine und dann nach New York City, wo die Familie in Queens und später in Brooklyn lebte.
Sie entdeckte früh ihre Leidenschaft für das Theater und spielte bereits in der Mittelschule in Aufführungen mit. Auf Empfehlung einer Lehrerin bewarb sie sich erfolgreich an der Fiorello H. LaGuardia High School of Music and Art and Performing Arts in Manhattan und setzte ihre Ausbildung an der American Academy of Dramatic Arts fort.
Direkt nach dem Schulabschluss begann Sarah Paulson ihre Arbeit als Schauspielerin und gab 1994 ihr Broadway-Debüt als Zweitbesetzung in dem Stück „The Sisters Rosensweig“. Im selben Jahr erschien sie in einer Episode der Serie Law & Order und spielte in dem Fernsehfilm „Friends at Last“ die erwachsene Tochter der von Kathleen Turner verkörperten Figur. Ihre erste wiederkehrende Rolle erhielt sie 1995 in der Serie American Gothic (1995-1996), in der sie die Geistergestalt Merlyn Temple darstellte und in 18 Episoden zu sehen war. Die Figur begleitete ihren jüngeren Bruder als spirituelle Führerin durch dunkle Ereignisse in einer kleinen Südstaatengemeinde.
Anno 1997 debütierte sie in der Kinoproduktion „Levitation“ (1997) als junge Frau, die nach einer anonymen Begegnung ihre Schwangerschaft entdeckt und nach ihrer leiblichen Mutter sucht. Weitere frühe Fernsehauftritte folgten in Filmen wie „Shaughnessy“ und „The Long Way Home“, bevor sie 1999 in der Serie Jack & Jill (1999-2001) die Rolle der Elisa Cronkite übernahm. Diese Figur war die frühere Freundin des Protagonisten und erschien in 32 Episoden, in denen persönliche Beziehungen und berufliche Herausforderungen im Mittelpunkt standen.
In den frühen 2000er Jahren spielte Sarah Paulson in dem Film „What Women Want“ (2000) die Sekretärin Annie an der Seite von Mel Gibson und übernahm in dem FIlm „Down with Love“ (2003) die Rolle der Vicky Hiller, einer Freundin und Lektorin. Parallel dazu war sie in dem Fernsehfilm „Path to War“ als Luci Baines Johnson zu sehen und führte 2002 in der Serie Leap of Faith die Hauptfigur Faith Wardwell, eine Werbeexpertin mit privaten Konflikten. Eine kleinere wiederkehrende Rolle hatte sie 2005 in der Westernserie Deadwood.
Ihren nächsten größeren Fernseherfolg erzielte sie im Jahre 2006 in der Serie Studio 60 on the Sunset Stripals Harriet Hayes. Die Figur war eine der Stars einer fiktiven Live-Comedy-Show.
2008 erschien sie in dem Film „The Spirit“ (2008) als Ellen Dolan und 2009 in der Serie Cupid als Claire McCrae in sieben Episoden.
Ab 2011 begann die intensive Zusammenarbeit mit dem Produzenten Ryan Murphy, als Sarah Paulson in der ersten Staffel von American Horror Story die Medien Billie Dean Howard in drei Episoden darstellte. Die Figur kommunizierte mit Geistern und unterstützte die Bewohner eines verfluchten Hauses bei der Aufklärung übernatürlicher Ereignisse. In der zweiten Staffel übernahm sie die Hauptrolle der Journalistin Lana Winters, die in 13 Episoden in einer Anstalt eingesperrt wird und dort dunkle Geheimnisse aufdeckt. In der dritten Staffel spielte sie Cordelia Foxx, die Tochter einer mächtigen Hexe und Leiterin einer Akademie für junge Hexen, und entwickelte die Figur über 13 Episoden zu einer zentralen Macht. Die vierte Staffel brachte die Rollen der siamesischen Zwillinge Bette und Dot Tattler in 12 Episoden, wobei die beiden Schwestern mit unterschiedlichen Persönlichkeiten in einer Zirkusshow leben und um Unabhängigkeit kämpfen. In der fünften Staffel erschien sie als drogenabhängige Geisterfigur Sally McKenna in neun Episoden und kehrte kurz als Billie Dean Howard zurück. Weitere Staffeln folgten mit der Figur der Ally Mayfair-Richards in der siebten Staffel in 11 Episoden, einer Restaurantbesitzerin, die mit Ängsten und politischen Spannungen konfrontiert wird, sowie mit Wilhemina Venable und Cordelia Goode in der achten Staffel. In späteren Staffeln übernahm sie unter anderem die Rollen der Shelby Miller und Audrey Tindall sowie kurze Auftritte als Lana Winters und andere Figuren. Insgesamt trat sie in über 100 Episoden der Serie in zahlreichen verschiedenen Charakteren auf.
2016 verkörperte Sarah Paulson in der ersten Staffel von American Crime Story die Staatsanwältin Marcia Clark. Die Figur führte die Anklage im Prozess gegen O. J. Simpson und musste mit öffentlichem Druck sowie persönlichen Herausforderungen umgehen. Später spielte sie in der dritten Staffel derselben Serie die Figur der Linda Tripp.
Sie erschien sie in Filmen wie „12 Years a Slave“ (2013) als Mary Epps, der Frau eines Plantagenbesitzers, und in „Carol“ (2015) als Abby Gerhard, einer engen Freundin der Hauptfigur.
In „The Post“ (2017) übernahm sie die Rolle der Toni Bradlee, der Ehefrau eines Zeitungsverlegers, und in „Ocean's 8“ (2018) die Figur der Tammy, eine Mitglied einer Diebesbande. 2019 spielte sie in dem Film „Glass“ die Dr. Ellie Staple und 2020 in „Run“ (2020) die Mutter Diane Sherman, die ihre Tochter unter Kontrolle hält. Im selben Jahr führte sie in der Serie Ratched (2020) die Titelrolle der Krankenschwester Mildred Ratched in acht Episoden, die in einer psychiatrischen Klinik arbeitet und geheime Motive verfolgt.
Weitere Fernsehrollen umfassten Alice Macray in der Miniserie Mrs. America und Gastauftritte in The Bear als Michelle Berzatto in zwei Episoden.
Auf der Bühne kehrte sie mit dem Stück Appropriate zurück und setzte ihre Arbeit in Theaterproduktionen fort.
Sarah Paulson führt seit 2015 eine Beziehung mit der Schauspielerin Holland Taylor, die sie bereits 2005 bei einem Dinner kennengelernt hatte. Die beiden leben bewusst nicht zusammen und verbringen Zeit miteinander, wann immer es ihnen passt, ohne eine Ehe anzustreben.
Sarah Paulson hat keine Kinder und war zuvor mit der Schauspielerin Cherry Jones sowie dem Dramatiker Tracy Letts liiert.
Sie teilt ihr Leben mit Hunden und setzt sich für verschiedene gesellschaftliche Anliegen ein.