1953 kommt Lewis in Omaha, Nebraska auf die Welt. Als junge Frau besucht sie die University of California in San Diego, wo sie einen Masterabschluss in Kunstwissenschaften mit dem Schwerpunkt Schauspiel macht. Ihre ersten Auftritte hat sie in „Der verführte Mann“ 1982 und in der Serie „M*A*S*H“. Nach ihrer Hauptrolle als Dr. Jaqueline Wade in „St. Elsewhere“ (1982-1988) folgen weitere Rollen in dem Film „Full Ride“ und in den Serien „Das Model und der Schnüffler“ und „Homicide“, wo sie die Rolle der Richterin Susan Aandahl spielt.
1978 lernt Lewis Tom Fontana, einen aufstrebenden Autor kennen, als sie für eine Rolle beim Williamstown Theatre Festival vorspricht. Die beiden ziehen zwei Jahre später nach Los Angeles. Er wird Drehbuchautor beim NBC-Drama „St. Elswhere“ und sie spielt die Rolle, für die sie ihren Fans immer im Gedächtnis bleiben wird.
Lewis und Fontana heiraten 1981 und trennen sich 1993 wieder. Jedoch finden sie Jahre später wieder zusammen und versuchen es 2015 ein zweites Mal als Ehepartner.