Im Alter von 14 Jahren war der Hart of Dixie-Star in einen Autounfall verwickelt und lag vier Tage im Koma. Doch seitdem hat sie sich erholt und alles, was den schicksalhaften Tag erinnert, ist eine Narbe über ihrer rechten Augenbraue.
Rachel Bilson unternimmt ihre ersten Schritte im Fernsehgeschäft in Gastauftritten in ABCs 8 Simple Rules und The WBs Buffy the Vampire Slayer, bevor sie schließlich das ganz große Los mit der Hauptrolle der Summer Roberts in FOXs vierjähriger Teenie-Soap The OC zieht und den weltweiten Durchbruch erlangt.
Später heuert sie für einen zweiteiligen Gastauftritt in Chuck (2007) an, das ebenfalls von „OC“-Schöpfer Schwartz stammt. 2009 wirkt sie in Heidi Klums US-Model-Casting-Show „Project Runway“ als Gastjurorin mit. Zudem übernimmt sie eine Gastrolle in How I Met Your Mother als Cindy, die mit Ted ausgeht und zumindest zeitweise die Mitbewohnerin der späteren Mutter ist. Als Ärztin aus der Großstadt, die in einem Kaff einen Anteil an einer Arztpraxis übernimmt, übernimmt Bilson 2011 bis 2015 eine weitere Erfolgsrolle in der Serie Hart of Dixie. Nach dem Serienfinale besucht die Darstellerin zunächst für einige Episoden die Musikserie Nashville bevor sie 2018 eine Hauptrolle in der kurzlebigen Krimiserie Take Two übernimmt.
Im Kino ist die Schauspielerin in Filmen wie dem SciFi-Drama „Jumper“ (2008) oder in den Romanzen „Der letzte Kuss“ (2006), „New York, I Love You“ (2009), „Waiting Forever“ (2008), „L!fe Happens - Das Leben eben!“ (2010) und in „The To Do List“ (2013) zu sehen.
Sie startet 2021 den Podcast „Welcome to the OC, Bitches!“, den sie zusammen mit ihrer ehemaligen The O.C.-Kollegin Melinda Clarke moderiert. In dem Podcast sprechen die beiden über die Serie The O.C. und führen Interviews mit ehemaligen Kollegen und anderen Gästen aus der Unterhaltungsindustrie.
Rachel Bilson war zwei Jahre mit ihrem Serienpartner Adam Brody liiert.
2009 verkündete sie ihre Beziehung mit Hayden Christensen. Die beiden Schauspieler lernten sich 2007 bei den Dreharbeiten zum Kinofilm „Jumper“ kennen und gaben bereits kurze Zeit später ihre Verlobung bekannt. Statt einer Hochzeit folgte 2010 jedoch eine kurze Trennung, die gemeinsame Tochter Briar Rose Christensen wurde 2014 geboren. Im September 2017 trennte sich das Paar endgültig.