Paul Adelstein ist ein vielseitiger Schauspieler, der unter anderem als Dr. Cooper Freedman in Private Practice und als Agent Paul Kellerman in Prison Break bekannt wurde.
Paul Adelstein wurde in geboren. Er besuchte die Francis W. Parker School. Anschließend studierte er am Bowdoin College, wo er summa cum laude mit einem Abschluss in Englisch graduierte. Während seiner College-Zeit entwickelte er eine Leidenschaft für das Theater und trat verschiedenen Theatergruppen bei. Diese frühe Verbindung zur Schauspielkunst legte den Grundstein für seine spätere Karriere in Film und Fernsehen.   
Nach seinem College-Abschluss begann Adelstein seine professionelle Schauspielkarriere im Theater. Er arbeitete mit der New Crime Productions zusammen, einer Theatergruppe, die von John Cusack gegründet wurde. Später schloss er sich der renommierten Steppenwolf Theatre Company an, die für ihre intensiven und innovativen Produktionen bekannt ist.
Sein Filmdebüt gab er 1990 in „The Grifters“ (1990), wo er eine kleine Rolle spielte. Diese Erfahrung ermöglichte es ihm, erste Einblicke in die Filmindustrie zu gewinnen und seine Fähigkeiten vor der Kamera zu entwickeln.  
Adelsteins Karriere erhielt einen bedeutenden Schub, als er 2005 die Rolle des Agenten Paul Kellerman in der Serie Prison Break (2005-2017) übernahm. Als undurchsichtiger Regierungsagent spielte er eine zentrale Rolle in der Handlung der ersten beiden Staffeln.
Nach seinem Erfolg bei der Serie „Prison Break“ wurde Adelstein für die Rolle des Kinderarzt Dr. Cooper Freedman in der Arztserie Private Practice verpflichtet. Seine Figur durchlief zahlreiche persönliche und berufliche Herausforderungen, darunter komplexe Beziehungen und ethische Dilemmata.
In der Serie Scandal spielte er Leo Bergen in 18 Episoden, einen politischen Berater mit scharfem Verstand. In Girlfriends' Guide to Divorce verkörperte er Jake Novak in 29 Episoden, den entfremdeten Ehemann der Hauptfigur, und navigierte durch die Höhen und Tiefen einer modernen Scheidung. Diese Rollen demonstrierten seine Fähigkeit, unterschiedliche Charaktere glaubwürdig darzustellen.   
Adelstein war auch in verschiedenen Filmprojekten aktiv. In „Intolerable Cruelty“ (2003) spielte er Wrigley, den loyalen Assistenten eines Scheidungsanwalts. In „Memoirs of a Geisha“ (2005) übernahm er die Rolle des Lieutenant Hutchins, eines amerikanischen Offiziers im Japan der Nachkriegszeit. Seine Filmrollen ergänzten seine Fernsehkarriere und zeigten seine Vielseitigkeit als Schauspieler.  
Im November 2006 heiratete Adelstein die Schauspielerin Liza Weil, bekannt aus Gilmore Girls. Das Paar bekam im April 2010 eine Tochter namens Josephine Elizabeth Weil-Adelstein. 2016 reichte Weil die Scheidung ein, die im November 2017 abgeschlossen wurde.
Adelstein ist auch musikalisch aktiv und Leadsänger sowie Gitarrist der Band Doris.
Seine Nichte, Scarlett Estevez, ist ebenfalls Schauspielerin und bekannt für ihre Rolle in Lucifer (2016-2021).