Melissa Rauch wuchs als Melissa Ivy Rauch in New Jersey auf. Schon als Schülerin wurde ihre Leidenschaft für das Schauspielern geweckt. Melissa Rauch studierte Schauspiel am Marymount Manhattan College. Während ihrer Schulzeit führte Melissa in Manhattan Stand-up-Comedy auf und machte sich bald in der Comedy-Szene von New York City einen Namen. Ihre One-Woman-Show „The Miss Education of Jenna Bush“, in der sie Jenna Bush, die Tochter des ehemaligen Präsidenten, porträtierte, wurde von der Kritik gefeiert und meist spielte sie vor ausverkauftem Haus.
Melissa Rauch machte sich in der Stand-up-Comedy-Szene von New York City einen Namen. Vor allem ihr Programm „The Miss Education of Jenna Bush“ über die Tochter des früheren US-Präsidenten sorgte für Kritikerlob.
Im Jahr 2009 übernahm Rauch eine Rolle in der erfolgreichen CBS-Comedy The Big Bang Theory. Dort spielt sie Bernadette, Howard Wolowitz' (Simon Helberg) Freundin und spätere Ehefrau.
In der Vampirserie True Blood war sie 2010 in der wiederkehrenden Rolle der Summer zu sehen. In The Office (UK) hatte Melissa Rauch ebenfalls 2010 einen Gastauftritt.
Im Jahre 2020 dann auch endlich wieder ein neues Serien-Projekt für Melissa Rauch. Das Remake einer der erfolgreichsten Comedyserien der USA, die Serie Night Court wird von ihr mitentwickelt. Sie wird nicht nur die ausführende Produzentin sein, sondern mit der Rolle der Abby Stone auch eine der zentralen Rollen spielen.
Melissa Rauch ist mit dem Autor Winston Rauch verheiratet, mit dem sie bereits an verschiedenen gemeinsamen Comedyprojekten gearbeitet hat.