Kerr Smith feiert mit seiner Rolle des introvertierten Jack McPhee in der erfolgreichen Teen-Serie Dawson's Creek (1998-2003) nicht nur seinen großen Durchbruch, sondern geht auch in die Fernsehgeschichte ein. Denn sein Kuss mit Ethan (Adam Kaufman) in der Episode True Love ist der allererste Kuss zwischen zwei schwulen Männern zur Hauptsendezeit in der TV-Geschichte.
Seit Smith in der Seifenoper As the World Turns (1996) auf dem Bildschirm aufgetauchte, ist er kontinuierlich auf der Mattscheibe präsent.
Während seines Engagements in Dawson's Creek erscheint er ebenfalls auf der großen Leinwand, zunächst in den Independentfilmen „Hit and Runway“ (1999) und „Lucid Days in Hell“ (1999) und dann in dem Horrorschocker „Final Destination“ (2000), worauf die nächsten Thriller „The Forsaken - Die Nacht ist gierig“ (2001) und „Pressure“ (2002) folgen.
Nach seiner Zeit in Capeside war Kerr Smith neben Katherine Heigl in der Hauptrolle in dem TV-Spielfilm „Atomalarm in San Francisco“ zu sehen. Eine weitere Hauptrolle übernimmt er in „Eiskalte Engel 3“ (2004).
Für die Serie Charmed (2018) spricht Smith für die Rolle von Leo vor, doch Brian Krause sticht ihn aus. Er ergattert später aber eine wiederkehrende Rolle als Bundesagent der Sicherheitsbehörde Kyle Brody, der viel über die übernatürliche Welt weiß und Paige Matthews den Kopf verdreht. Danach gehört er dem Cast der kurzlebigen Dramaserie E-Ring (2005) an. In Justice (2006) hat er eine der Hauptrollen inne, doch auch die überlebt die erste Staffel nicht.
Daraufhin folgen weitere wiederkehrende Rollen in CSI: New York (2007) und Eli Stone (2009). Auf der Leinwand erscheint Smith in dem Mystery-Thriller „My Bloody Valentine“ (2009) neben Jensen Ackles.
2010-2011 ist der Darsteller als Verlobter von Cate Cassidy (Shiri Appleby) in der beliebten Serie Life Unexpected auf dem Bildschirm präsent.
2014 übernimmt Kerr Smith eine wiederkehrende Rolle in der Familienserie The Fosters. In Criminal Minds ist er 2014 in einer Gastrolle zu sehen, in der Krimiserie Stalker spielt er 2015 in einer Episode mit.
Im Sommer 2003 heiratet Kerr Smith, der seinen Vornamen dem Mädchennamen seiner Großmutter zu verdanken hat, Schauspielerin Harmoni Everett. Im März 2009 folgt nach sechs Jahren Ehe die Scheidung.
Bevor er sich für das Schauspielen entschied, machte er seinen Abschluss der Betriebswirtschaft. Smith ist ein bekennender Trekkie und liebt Computer - er hat drei in seinem Haus. Außerdem hat er sich selbst das Klavier spielen beigebracht, spielt auch Bass und besitzt einen Flugschein.