Kate Mulgrew wurde in Dubuque im US-Bundesstaat Iowa geboren und wuchs als zweitältestes Kind und älteste Tochter in einer großen irisch-katholischen Familie auf. Ihr Vater arbeitete als Bauunternehmer, während ihre Mutterals Künstlerin und Malerin tätig war und die Kinder zu Unabhängigkeit und kreativer Entfaltung ermutigte.
Schon als Kind zeigte Kate Interesse am Schauspiel und wurde von ihrer Mutter ermutigt, bei lokalen Theaterproduktionen vorzusprechen.
Mit siebzehn Jahren verließ sie Iowa und zog nach New York City, um eine professionelle Ausbildung zu absolvieren. Sie wurde am Stella Adler Conservatory angenommen, das mit der New York University verbunden war, und studierte dort ein Jahr lang, während sie sich als Kellnerin über Wasser hielt.
Im Jahr 1975 übernahm Kate Mulgrew die Rolle der Mary Ryan in der ABC-Seifenoper Ryan's Hope, die sie für rund zwei Jahre spielte und in der sie als willensstarke Tochter einer irischen Familie auftrat. Der Charakter entwickelte sich durch familiäre Konflikte und persönliche Herausforderungen, darunter eine Schwangerschaft, die in die Handlung integriert wurde.
Gleichzeitig spielte sie Emily Webb in einer Produktion von „Our Town“ am American Shakespeare Theatre in Stratford und sammelte so erste Bühnenerfahrungen parallel zur Serienarbeit.
Es folgten weitere Gastauftritte, etwa als ehrgeizige Countrysängerin Garnet McGee in einer Episode von Dallas (2012).
Mit dreiundzwanzig Jahren erhielt Kate Mulgrew die Titelrolle als Kate Columbo in der Serie Mrs. Columbo. Der Charakter agierte als investigative Journalistin und Ehefrau des berühmten Detektivs, die eigene Mordfälle löste und dabei zwischen Haushalt, Tochter und beruflicher Neugier das Familienleben organisiert.
Parallel dazu übernahm sie 1981 die Rolle der irischen Prinzessin Isolt in dem Film „Lovespell“ an der Seite von Richard Burton und spielte in der Miniserie The Manions of America neben Pierce Brosnan.
1985 folgte die Rolle der Major Rayner Fleming in „Remo Williams: The Adventure Begins“, in der sie eine Militärangehörige darstellte, die in ein geheimes Trainingsprogramm involviert war.
1995 wurde Kate Mulgrew als Captain Kathryn Janeway in Star Trek: Voyager (1995-2001) besetzt, nachdem die ursprünglich vorgesehene Schauspielerin nach wenigen Drehtagen ausgestiegen war. Der Charakter führte als erste weibliche Captain in einer Star-Trek-Serie die Besatzung des Raumschiffs Voyager durch den Delta-Quadranten, nachdem das Schiff dorthin verschlagen worden war und eine jahrzehntelange Heimreise bevorstand. Janeway agierte als Wissenschaftlerin und Anführerin, die ethische Entscheidungen unter extremen Bedingungen traf und die Crew durch unbekannte Welten und Konflikte steuerte. Die Serie umfasste sieben Staffeln und zeigte Janeway in Situationen wie Verhandlungen mit fremden Spezies, internen Machtkämpfen und wissenschaftlichen Entdeckungen. Mulgrew spielte den Charakter auch kurz als Admiral in „Star Trek: Nemesis“ (2002) und später als Hologramm und Admiral in der animierten Serie Star Trek: Prodigy (2021-2024).
Nach dem Ende von Voyager kehrte Kate Mulgrew verstärkt zum Theater zurück und verkörperte 2002 Katharine Hepburn in dem Einpersonenstück „Tea at Five“, das in Hartford debütierte und später auf Tour und am Broadway gezeigt wurde. Parallel dazu übernahm sie Gastrollen in Serien wie Law & Order: Special Victims Unit und spielte Helen Donnelly in neun Episoden von The Black Donnellys (2007).
Von 2009 bis 2010 erschien sie in zehn Episoden der Serie Mercy als Jeannie Flanagan und in sechs Episoden von der SciFi-Serie Warehouse 13 als Jane Lattimer.
In der Comedy-Serie NTSF:SD:SUV:: spielte sie in 34 Episoden die Figur Kove, eine resolute Agentenführerin.
Ab 2013 verkörperte Kate Mulgrew Galina „Red“ Reznikov in Orange Is the New Black, einer Netflix-Serie über das Leben in einem Frauengefängnis, und spielte die Rolle in etwa fünfundachtzig bis einundneunzig Episoden. Der Charakter arbeitete als Küchenchefin im Gefängnis, stammte aus Russland und entwickelte sich von einer streng hierarchischen Figur zu einer, die Allianzen knüpfte und persönliche Verluste verarbeitete. Red navigierte durch Machtkämpfe unter den Insassen, familiäre Bindungen und die Herausforderungen des Gefängnisalltags.
Kate Mulgrew heiratete 1982 den Theaterregisseur Robert H. Egan, mit dem sie die Söhne Ian Thomas und Alexander James bekam. Die Ehe wurde im Jahre 1995 geschieden. Vier Jahre später heiratete sie den Politiker Tim Hagan, einen früheren Gouverneurskandidaten aus Ohio, von dem sie sich 2014 trennte.
Während der Arbeit an Ryan's Hope brachte sie 1977 eine Tochter zur Welt, die sie zur Adoption freigab und mit der sie sich 2001 wiedertraf. Interessant ist, dass sie mit einem vollständigen Satz neonataler Zähne geboren wurde, was den Titel ihrer Memoiren „Born with Teeth“ inspirierte. Ein weiterer amüsanter Aspekt ist, dass ihre Söhne ihre Arbeit in Star Trek nie gesehen haben sollen, während die wiedergefundene Tochter die Serie kennt.