Als der spätere Mad Men-Star 1995 mit seinem Toyota Corolla und 150 US-Dollar in der Tasche nach Hollywood kommt, um sein Glück im Filmgeschäft zu versuchen, ist er 25 Jahre alt. Jahrelang wartet er auf seine große Chance und besucht zahlreiche Vorsprechen. Um seinen Lebensunterhalt zu verdienen, arbeitet er als Barmann oder Kellner. Da das Geld nicht für die Miete reicht, nimmt Jon Hamm einen Job in der Soft-Porno-Industrie an - als Setdesigner, nicht als Darsteller!
Seine Mutter ist Sekretärin und sein Vater hat eine Lastwagenfirma, die seine Familie über Jahre hin führt. Seine Eltern lassen sich scheiden als Jonathan Daniel Hamm zwei Jahre alt ist. Er wächst bei seiner Mutter in Missouri auf, bis sie an Krebs stirbt. Der Zehnjährige zieht zu seinem Vater, der Diabetes hat und oft krank ist. Er starb als Hamm das 20. Lebensjahr erreicht und gerade das College besucht, wo er Englisch studiert.
Der Schauspieler hat es schwer im Filmbusiness Fuß zu fassen. Denn als Jon Hamm in Los Angeles eintraf um sich als Schauspieler zu versuchen, war er bereits 25 Jahre alt und sah zudem zehn Jahre älter aus, wie er selbst in einem Interview sagte. So war es ihm unmöglich Rollen in Teenagerserien zu übernehmen, außer er würde ihre Väter spielen. Bis zu seinem 30. Geburtstag nimmt sich Hamm Zeit als Schauspieler zu bestehen. Mit 29 Jahren gibt er dann sein Debüt als romantischer Feuerwehrmann Burt Ridley in der Dramaserie Providence (2000).
Kurze Zeit später taucht er auch auf der großen Leinwand auf, mit einem Einzeiler in Clint Eastwoods Abenteuer „Space Cowboys“ (2000). Daraufhin folgen Rollen mit mehr Text, wie in der Dramedy „Kissing Jessica“ (2001), in der seine Freundin Jennifer Westfeldt die Hauptrolle spielt und das Drehbuch schreibt. Ein Jahr später wirkt er in dem Kriegsfilm „Wir waren Helden“ (2002) in einer Nebenrolle mit. Eine wiederkehrende Rolle ergattert Hamm in der Lifetime-Serie The Division (2002-04) und ist mit einem Gastauftritt in Gilmore Girls (2002) zu sehen.
Weitere Gastrollen übernimmt der Schauspieler 2005 in Charmed (2018), Point Pleasant, CSI: Miami und The Sarah Silverman Programm (2007). Auf der Leinwand erscheint er 2006 in einer kleinen Rolle in der Komödie „Ira & Abby“, die ebenfalls von seiner Partnerin geschrieben wird. Danach erscheint er in wiederkehrenden Rollen in der Comedy-Serie What About Brian (2006) und in dem Drama The Unit (2006). Neben seinem langjährigem Freund Paul Rudd ist er in der Komödie „The Ten“ (2007) mit von der Partie.
Kurz darauf verändert sich sein Leben von Grund auf als er für AMCs Mad Men engagiert wird. Für seine Darstellung des chauvinistischen Womanizers Don Draper wird Jon Hamm drei Mal in Folge für den Emmy nominiert - 2010 sogar doppelt für „Mad Men“ und seine wiederkehrende Rolle in 30 Rock (2010). Ebenfalls in Folge wird er vier Mal für den Golden Globe vorgeschlagen und nimmt den Preis 2008 auch mit nach Hause. 2015 kann er auch den Emmy für „Mad Men" entgegennehmen, kurz nachdem die Serie beendet wird.
Danach erobert Jonathan Daniel Hamm auch die Leinwand in Blockbustern wie „Der Tag, an dem die Erde stillstand“ (2008), „Stolen Lives“ (2009), „Howl - Das Geheul“ (2010) und in „The Town - Stadt ohne Gnade“ (2010). In den Komödien „Bridesmaids“ (2011) „Friends with Kids“ (2012) zeigt er sich von seiner komischen Seite.
2012 übernimmt der Darsteller die Rolle des älteren Dr. Vladmir Bomgard in der Serie A Young Doctor's Notebook während die jüngere Version des Doktors von Daniel Radcliffe gespielt wird. Jon Hamm besucht 2014 Web Therapy, Black Mirror und Parks and Recreation und ist 2015 jeweils in einigen Episoden von Unbreakable Kimmy Schmidt und Wet Hot American Summer zu sehen.
Im Jahre 2023 wird bekannt, dass Hamm die Rolle des Bösewichtes Sheriff Roy Tillman in der fünften Staffel der Serie Fargo spielt.
Jon Hamm war von 1998 bis 2015 mit Schauspielerin Jennifer Westfeldt (Notes from the Underbelly) liiert. Zusammen haben sie 2009 die Produktionsfirma Points West Pictures gegründet.
Neben Jon Hamm sehen sogar Brad Pitt und George Clooney blass aus. Tina Fey drückte es bei seinem Gastauftritt in 30 Rock passend aus: „His beauty burns so bright that I had to put a pin-hole in a paper plate and look at him like you would an eclipse.“ Pure Männlichkeit strahlt der Hauptdarsteller der Ausnahmeserie Mad Men aus und hat das Idealbild des Mannes auf den Kopf gestellt. Don Draper, als fiktive Figur, wurde sogar 2009 von dem Online-Magazin Ask.Men.com auf Platz eins der einflussreichsten Männer der Welt gewählt und verdrängte Vorjahressieger Barack Obama von der Spitze. Doch sein gutes Aussehen hätte ihn um ein Haar die Rolle seines Lebens gekostet.