Über seine Zeit bei Baywatch sagt er: „Ich war 19 und faltete T-Shirts in einem Surf-Shop. Ich wurde aus 1300 Leuten ausgewählt eine der Hauptrollen in Baywatch zu spielen. Ich wusste noch nicht mal wie man schauspielert. Es hat fünf Jahre gedauert bis ich (danach) einen Agenten gefunden habe. Niemand hat mich ernst genommen nach Baywatch. Ich habe lange Zeit im Schatten davon gelebt.“
Der aus Hawaii stammende Jason Momoa gibt sein Debüt in der zehnten Staffel von Baywatch aka „Baywatch Hawaii“ (1999-2001), wo er als Jason Ioane auch seine Gesangskünste präsentiert. Als nächstes übernimmt er die Rolle des Frankie Seau in North Shore (2004) und anschließend die von Ronon Dex in Stargate Atlantis (2005-2009). Als Roman erschieint Momoa in einer wiederkehrenden Rolle 2009 in The Game.
Kurz darauf ergattert Momoa die Rolle von Khal Drogo, dem Anführer einer mächtigen Dothraki-Sippe, in dem Fantasy-Epos Game of Thrones (2011). Zuvor hat er die Hauptrolle im Film „Conan“ (2011). Das Conan-Remake mit ihm in der Hauptrolle ist kein großer Erfolg an den Kinokassen. 2013 ist er in „Bullet to the Head“ neben Sylvester Stallone zu sehen. Zudem schreibt er das Drehbuch und führt Regie für den Film „Road to Paloma“ (2013).
2014 übernimmt er eine Hauptrolle in der Serie The Red Road, zwei Jahre später brilliert er als Declan Harp in Frontier. Für Apple ist er in der Serie See beschäftigt.
m DC-Universum, unter anderem in dem Film „Justice League“, zeigt er sich als Aquaman. 2018 ist besagter König der Ozeane im eigenen DC-Film der Star.
Im Jahr 2007 heiratete Momoa The Cosby Show-Star Lisa Bonet und hat zwei gemeinsame Kinder mit ihr.