Der sechs Episoden lange Gig bei Emergency Room darf wohl als erstes großes Engagement von Glenn Howerton gelten. Zwar hatte er zuvor eine Hauptrolle in der Serie „That '80s Show“ inne, aber die verschwand anders als das Vorbild That '70s Show in der Versenkung.
Kurz nach dem er 2003 aus der Notaufnahme entlassen wurde, startete er auch schon mit der Comedyserie It's Always Sunny in Philadelphia durch, die mittlerweile in die elfte Sfaffel geht.
Nebenher konnte man Glenn Howerton unter anderem 2014 als Hauptdarsteller bei Fargo oder in The Mindy Project und The Cleveland Show sehen.
Seit 2009 ist er mit seiner Kollegin Jill Latiano verheiratet, mittlerweile hat das Paar zwei Söhne.