Callum Keith Rennie wurde England geboren, seine Familie emigrierte jedoch nach Kanada, als er vier Jahre alt war. Er wuchs in Edmonton, Alberta auf, wo er an der High School mit Bruce McCulloch von Kids in the Hall befreundet war. Nachdem er das College abbrach folgte Jahre des Alkoholmissbrauchs. Er entdeckte die Schauspielerei im Alter von 25. Es dauert jedoch noch einmal acht Jahre, bis er seine Alkoholsucht überwand und trocken wurde.
Callum Keith Rennie kann auf eine lange und sehr erfolgreiche Karriere zurückblicken. Seinen Durchbruch als Schauspieler hatte er durch die Darstellung von Detective Stanley Raymond Kowalski in der Serie Ein Mountie in Chicago (Due South), den er ab der dritten Staffel spielte. Nach Auftritten in den Kultserien Twitch City und Da Vinci's Inquest folgte die Darstellung von Craig Zwiller in Don McKellar's „Last Night“, die ihm seinen ersten Genie-Award im Jahre 1999 einbrachte. Bekannt ist Rennie auch noch für die Darstellung des Zylonen Leoben Conoy in der Serie Battlestar Galactica. Außerdem spielt er in der Serie Californication die Rolle von Plattenproduzent Lew Ashby.
2010 ist Callum Keith Rennie in der Rolle von Polizisten Ben Sullivan in der Serie Shattered zu sehen.