Brian Van Holt ist noch als Baby mit seinen zwei älteren Schwestern und seinen Eltern von Illinois nach Kalifornien umgezogen. Doch der Vater verschwand schon bald wieder in den Mittelwesten, um sich selbst zu finden. So war seine Mutter alleinerziehend und arbeitete tagsüber in der Versand- und Warenannahme eines Orange-County-Bekleidungskaufhauses, während sie in der Nacht eine Ausbildung zur Sekretärin in einem lokalen Community-College nachgeholt hat. Obwohl Van Holt eher holländisch klingt, ist Brian schottisch-irischer Herkunft. Schon als er acht Jahre alt war, wollte er surfen lernen, doch besaß er kein Surfbrett. Eine seiner Schwestern, die damals 17 oder 18 Jahre alt war, sparte Geld und kaufte ihm eins. Wenige Jahre später nahm Brian dann schon an nationalen Surfwettbewerben teil. Mit 17 Jahren war er der typische kalifornische Surfer-Boy und seine Familie meldeten ihr blauäugiges Nesthäkchen mit dem kantigen Kinn zu einem lokalen Modelwettbewerb an, den er dann auch gewonnen hat und seine Model-Karriere startete. Während Van Holt an der UCLA Soziologie studiert hat, hat er verschiedene Werbespots gedreht um sein Studium zu finanzieren. 1993 hat er sein Abschluss gemacht und hat dann angefangen an dem Beverly Hills Playhouse Schauspielunterricht zu nehmen, doch er flog raus. Danach mühte er sich ein paar Jahre mit Modeljobs und Werbespots ab, um über die Runden zu kommen.
Ab 1996 startete er seine Schauspielkarriere mit einer Gastrolle in der Serie Flipper an der Seite von Jessica Alba. Danach folgten einige Gastauftritte in verschiedenen Filmen und Serien, beispielsweise Beverly Hills, 90210 oder Spin City, sowie in der Hitserie Sex and the City. Eine wiederkehrende Rolle hat er 1999 in Love & Money ergattern können.
Seine erste Hauptrolle in einem Film war an der Seite von Amanda Peet in der romantischen Komödie „Whipped“. Ab 2001 hat er in einigen militärisch geprägten Themenfilmen mitgespielt, wie in dem Kriegsdrama „Black Hawk Down“ neben Josh Hartnett und Ewan McGregor, gefolgt von „Windtalkers“ mit Nicolas Cage oder in „Basic“ an der Seite von John Travolta und Samuel L. Jackson. Weitere hochkarätig besetzte Filme folgten, die Thriller „S.W.A.T“ mit Colin Farrell und Samuel L. Jackson und „Confidence“ mit Edward Burns, Rachel Weisz und Dustin Hoffman. Außerdem hat er mit Paris Hilton und Elisha Cuthbert den Horror „House of Wax“ gedreht.
Nach seiner Leinwand-Karriere folgten zahlreiche Auftritte in Serien. Er war von 2005 bis 2006 in einigen Episoden in Threshold zu sehen. 2007 hat er den Surfer Butchie Yost in der Serie John From Cincinnati gespielt. Danach folgten weitere Gastrollen in Entourage, CSI: Miami, Burn Notice und The Cleaner. Seit 2009 ist er als Bobby Cobb, Courteney Cox Arquettes Ex-Ehemann in der Serie Cougar Town zu sehen.
Brian war 1999 ein Jahr mit Beth Ostrosky liiert. 2001 war er mit seiner Kollegin aus „Whipped“ Amanda Peet zusammen und hat eine Beziehung zur Kollegin aus „Basic“ Connie Nielsen gehabt. Derzeit lebt er in Venice Beach.