Beide Eltern des Darstellers stammen aus Griechenland, was man zumindest dem Namen des „Titanic“-Stars nicht mehr anhört weil dieser von Zanikopoulos zu Zane angliziert wurde.
Seine Karriere startet Billy Zane in den 1980er Jahren mit einer Rolle in dem späteren Klassiker „Back to the Future“. Es folgen zahlreiche Filmrollen und eine Rolle in der ikonischen Serie Twin Peaks bis er 1997 in einem weiteren Kinohit mit von der Partie ist: Als Misantroph Caledon Hockley schafft er das Gegengewicht zu Leonardo DiCaprios Helden. Gastaftritte in Charmed (2018) und Boston Public können nicht davon ablenken, dass er sich über die Jahre zum Kinostar gemausert hat. Und er nimmt auch mal ungewöhnliche Rolle an, zum Beispiel die des amerikanischen Bösewichts in dem türkischen Film „Valley of the Wolves Iraq“.
2009 übernimmt er Timothy Olyphants Figur als Exfreund des Titelcharakters in der Serie Samantha Who?. 2016 übernimmt er einen Platz im Stammcast der Serie Guilt, darüber hinaus ist er auf der Kinoleinwand sehr aktiv, alleine für 2016 weist seine Filmographie unter anderem „Swing State“, „A Winter Rose“, „Zoolander 2“ und „Sniper: Ghost Shooter“ aus.
Von 1985 bis 1995 war er mit der australischen Schauspielerin Lisa Collins verheiratet. Anschließend hatte er etwas Pech mit diversen Verlobungen bis er das Model Candice Neil kennen lernt. Mittlerweile haben die beiden zwei gemeinsame Töchter.