Eigentlich belegte er den Schauspielkurs in der Highschool nur, weil er dachte, es handele sich um eine einfache Klasse, doch dann führte diese Erfahrung den noch jugendlichen Ben Mendelsohn zu ersten Rollen.
Kurz verfolgte er den Weg vieler Australier mit Traum von einer Filmkarriere und ging zu der Seifenoper „Neighbours“. Doch dann stellte sich bereits die Filmkarriere ein, zumindest Down Under. Spätestens seit „The Dark Knight Rises“ aus dem Jahr 2012 ist er auch in Hollywood eine Hausnummer, besonders für Bösewichte und Gegenspieler.
Es folgten weitere Blockbuster, darunter „The Place Beyond the Pines“ und eine Hauptrolle in der Serie Bloodline.