Mit gerade einmal 15 Jahren steht Anna Chlumsky bereits auf dem Zenit ihrer Karriere. Weil zu dieser Zeit interessante Rollenangebote ausbleiben und sie findet, dass das harte Hollywoodbusiness nicht der richtige Ort für sie sei, schaut sie sich nach anderen Karrierewegen um. Sie studiert Internationale Beziehungen an der Uni Chicago und macht 2002 ihren Abschluss. Danach arbeitet sie einige Jahre als Restaurantkritikerin.
Die in Chicago geborene Anna Chlumsky ist eigentlich ein ganz typischer Kinderstar. Bereits als Baby hat sie Modeljobs und steht außerdem mit ihrer Mutter für diverse Werbekampagnen vor der Kamera. Es ist also nur eine Frage der Zeit bis die kleine Anna eine erste Filmrolle bekommt. Im Alter von elf Jahren ist es dann so weit und sie wird durch ihren Auftritt im Film „My Girl“ unvergesslich. Weitere frühe Meilensteine ihrer Karriere sind „My Girl 2“ und „Gold Diggers: The Secret of Bear Mountain“ mit Christina Ricci. In der ersten Phase ihrer Karriere erhält Chlumsky insgesamt vier Young Artist Awards.
Mit 18 Jahren kehrt sie dem Filmgeschäft für eine Weile den Rücken zu. Sie besuchte die University of Chicago, wo sie 2002 mit einem BA in International Studies abschließt. Nach der Uni strebt sie zunächst einen bürgerlichen Beruf an und hat Einsteigerjobs im Bereich Publizistik, schwenkt dann aber zurück in Richtung Schauspiel und bildet sich durch formalen Schauspielunterricht weiter.
Seit 2006 ist Chlumsky wieder zurück im Filmgeschäft, wobei sie verstärkt auch in Serienrollen mitwirkt. Sie hat unter anderem Auftritte in Cupid, White Collar und Hannibal. Außerdem hat sie drei fehlgeschlagene Serienpiloten hinter sich: Die Comedy „Eight Days a Week“ (2008) handelt von den rast- und ruhelosen Assistenten von Politikern, gleichsam der Drama-Pilot „House Rules“ (2009), während das Drama „Quinn-tuplets“ (2010) von den fünf Quinn-Gewschwistern handelt, deren Leben für das Fernsehen dokumentiert wurde.
Der große Durchbruch gelang ihr mit der Rolle der Amy Brookheimer in Veep (2012-2019). Amy war eine ehrgeizige, oft gestresste Beraterin der Vizepräsidentin Selina Meyer (Julia Louis-Dreyfus). Sie musste sich mit den chaotischen Abläufen in der Politik und den Launen ihrer Chefin arrangieren.
2017 schließt sie sich dem Cast der Serie Halt and Catch Fire an. Als Jessica Pressler ist Anna Chlumsky 2022 in der Serie Inventing Anna zu sehen.
Anna Chlumsky ist seit 2008 mit Shaun So verheiratet. Das Paar hat zwei gemeinsame Kinder, darunter Clara Elizabeth So. Außerhalb der Schauspielerei engagiert sie sich für verschiedene wohltätige Zwecke. Sie spricht offen über die Herausforderungen der Branche und ihren persönlichen Weg zurück zur Schauspielerei. Sie lebt mit ihrer Familie in New York und genießt ein weitgehend privates Leben.