Angie Harmon hat eine tiefe, raue Stimme, die dazu geführt hat, dass sie häufig in starken, autoritären Rollen zu sehen ist, darunter auch in mehreren Rollen als Ermittlerin. Sie wurde in einem Flugzeug von David Hasselhoff entdeckt, was zu ihrer Rolle in der Serie Baywatch Nights führte.
Angie Harmon ist als Angela Michelle Harmon in Dallas zur Welt gekommen. In ihren Adern fließt mütterlicherseits griechisches Blut, väterlicherseits hat sie irische, schottische und Cherokee-Gene geerbt. Ihr gutes Aussehen hat Angie Harmon ihren Eltern zu verdanken, die in den 70er Jahren beide als Models arbeiteten. Auch Harmon modelte bereits als Kind und gewann 1988 ein Model-Wettbewerb der Zeitschrift Seventeen und kurz darauf auch einen der Agentur Spectrum Model Search. Nach der Highschool konnte sich Harmon eine erfolgreiche Karriere als Model aufbauen und eroberte die Laufstege der Welt, beispielsweise für Calvin Klein, Giorgio Armani und Donna Karan.
Ihr Schauspieldebüt gab Angie Harmon im Jahr 1995 in einer Episode der beliebten Serie mit Lorenzo Lamas Renegade, daraufhin folgte die Rolle von Ryan McBride in dem Baywatch-Spin-off Baywatch Nights (1995-97), das allerdings nach zwei Staffeln eingestellt wurde. Ihre erste Rolle auf der Leinwand hatte sie in dem Drama „Heimliche Freunde“ (1997) neben Mischa Barton. Eine weitere Serienhauptrolle ergatterte sie als Amanda Reardon in C-16: Spezialeinheit FBI (1997), doch nach nur einer Staffel war auch hier Schluss.
Anschließend ergatterte Angie Harmon die Rolle mit der sie ihren großen Durchbruch feierte: als Bezirksstaatsanwältin ADA Abbie Carmichael in der langlebigen Krimiserie Law & Order (1998-2001) und war auch in sechs Episoden des Spin-offs Law & Order: Special Victims Unit (1999) mit von der Partie. Währenddessen lieh sie ihre Stimme Commissioner Barbara Gordon in der Animationsserie Batman Beyond (1999) und dem Film Batman oft he Future - Der Joker kommt zurück (2000). Auf der Leinwand erschien sie neben Charlie Sheen und Denise Richards in der Romanze „Good Advice“ (2001), in der Hauptrolle des Dramas „Video Voyeur - Verbotene Blicke“ (2003), in der Komödie „Agent Cody Banks“ (2003) neben Frankie Muniz und Hillary Duff als CIA-Agentin, sowie an der Seite von Christian Slater und Selma Blair in dem Krimi „The Deal“ (2005).
Danach versuchte Angie Harmon wieder im Seriengeschäft Fuß zu fassen und übernahm die Rolle von Dr. Nora Campbell in der Serie Inconceivable (2005), die aber nach zwei Episoden aus dem Programm genommen wurde. Anschließend war sie neben Jim Carrey und Téa Leoni in der Krimikomödie „Dick und Jane“ (2005) zu sehen, an der Seite von Cuba Gooding Jr. in „End Game - Tödliche Abrechnung“ (2006), neben Pierce Brosnan und Liam Neeson in dem Western „Seraphinm Falls“ (2006), sie spielte die Hauptrolle neben Joel Gretsch in dem Thriller „The Glaas House 2“ (2006) und zuletzt in dem Drama „Living Proof“ (2008).
Im Piloten zu Secrets of a Small Town (2006) hatte Harmon die Hauptrolle, doch die Serie wurde nicht bestellt, in Samantha Who? (2009) und in Chuck (2010) zu sehen. In der Krimiserie Women's Murder Club (2007) hatte sie die Hauptrolle.
Angie Harmon kehrte 2010 zum Krimi-Genre zurück und legte mit ihrer neuen Serie den erfolgreichsten Sommer-Neustart hin. Sie spielt eine der Titelfiguren, Jane Rizzoli, in der TNT-Serie Rizzoli & Isles, die als toughe, aber sensible Bostoner Kriminalbeamtin zusammen mit ihrer besten Freundin, der Gerichtsmedizinerin Maura Isles (Sasha Alexander), Mordfälle löst. 1
Angie Harmon heiratete im Juni 2001 den Football-Spieler Jason Sehorn. Die beiden haben drei gemeinsame Töchter: Finley Faith (*2003), Avery Grace (*2005*) und Emery Hope (*2008). Im November 2014 trennten sich Harmon und Sehorn nach 13 Jahren Ehe.
Angie Harmon kehrte 2010 zum Krimi-Genre zurück und legte mit ihrer neuen Serie den erfolgreichsten Sommer-Neustart hin. Sie spielt eine der Titelfiguren, Jane Rizzoli, in der TNT-Serie Rizzoli & Isles. Rizzoli löst als toughe, aber einfühlsame Bostoner Kriminalbeamtin zusammen mit ihrer besten Freundin, der Gerichtsmedizinerin Maura Isles (Sasha Alexander), Mordfälle. Die Serie hat es auf sieben Staffeln gebracht und endete 2016.