Sharon Gless ist bekannt für ihre Rolle als Christine Cagney in der erfolgreichen Serie Cagney & Lacey. Für ihre Darstellung gewann sie zweimal den Emmy als beste Hauptdarstellerin in einer Dramaserie. Sharon Gless' Vertrag mit Universal Studios in den 1970er Jahren beinhaltete eine Klausel, die ihr das Rauchen am Set erlaubte, da sie als „unentbehrlich für ihre Kreativität“ galt.
Sharon Gless ist in fünfter Generation ein California-Girl und wurde als Sharon Marguerite Gless in Los Angeles geboren. Das Showbusiness liegt ihr im Blut, denn ihr Großvater Neil S. McCarthy war ein berühmter und erfolgreicher Anwalt der Goldenen Zwanziger Jahren in Hollywood. Er war auch der erste, der einen Exklusivvertrag zwischen einem Studio und einem Schauspieler aushandelte. Zufälligerweise war seine Enkelin die letzte Schauspielerin in der Geschichte Hollywoods, die einen solchen Vertrag erhielt. Sie hatte 1974 einen Exklusivvertrag unterschrieben, der ihr zehn Jahre lang Rollen bei den Universal Studios sicherte.
Sharon Gless ist seit 40 Jahren im Geschäft. 1970 gab sie ihr Debüt in dem TV-Spielfilm „Die schrecklich lange Nacht“. Nach weiteren TV-Spielfilmen und einigen Gastauftritten in Serien, spielt sie 1973 in der TV-Mini-Serie Faraday and Company mit. Es folgen weitere Gastauftritte, bis sie 1975 eine wiederkehrende Rolle in der erfolgreichen Dramaserie Marcus Welby, M.D. erhielt. Danach folgt eine der Hauptrollen in der Krimiserie Die Zwei mit dem Dreh (orig. Switch), in der sie drei Jahre lang zu sehen ist. Danach spielt sie in der für den Golden Globe nominierten TV-Mini-Serie Colorado Saga (orig. Centennial) eine der Nebenrollen. Neben zahlreichen TV-Spielfilmen ist sie 1979 in Turnabout und 1982 in House Calls zu sehen.

Kurz darauf folgt ihr internationaler Durchbruch mit der Rolle von Det. Sgt. Christine Cagney in der legendären US-Serie Cagney & Lacey, die sie sechs Jahre lang mimt. Für die Rolle, die sie mit ihrem einzigartigen Humor verkörpert, wurde Gless sechs Mal für den Emmy nominiert und gewann ihn zweimal. Zusätzlich erhielt sie auch einen Golden Globe. Im Jahr 1983 hat sie ihre erste größere Rolle in einem Kinofilm, als Michael Douglas' Ehefrau in „Ein Richter sieht rot“. Nach Cagney & Lacey im Jahr 1990 blieb sie dem Produzenten Barney Rosenzweig treu und spielte zwei Jahre lang die Hauptrolle in The Trials of Rosie O‘Neill, die ihr den zweiten Golden Globe und zwei weitere Emmy-Nominierungen einbrachte.
Mitte der 90er spielte Gless ebenfalls in den „Cagney & Lacey“-TV-Spielfilmen mit und widmet sich daneben dem Theater. Im Jahr 2000 kehrt sie zurück auf den Bildschirm und spielt die Rolle der liebenden Mutter Debbie Novotny in der bahnbrechenden Showtime-Serie Queer as Folk. Bis heute wird sie von Fans auf ihre Rolle angesprochen, die ihre ehrliche Rolle einer Mutter eines Homosexuellen sehr wertschätzen. Nach dem Gastauftritt in Judging Amy (2003) bei ihrer alten Kollegin Tyle Daly, folgt 2006 eine Nebenrolle in der für zwei Golden Globes nominierte BBC-Mini-Serie The State Within. 2008 ist sie in einer wiederkehrenden Rolle als Colleen Rose in der FX-Serie Nip/Tuck zu sehen, für die sie ebenfalls eine Emmy-Nominierung einheimste. Im Jahr 2009 spielt sie ihre erste Hauptrolle auf der Leinwand als Lesbierin in dem Independent Film „Hannah Free“. 2010 ist sie in dem Krimi „Once Fallen“ zu sehen.
Seit 2007 ist sie als Michaels resolute Mutter Madeline Westen in der erfolgreichen Krimi-Serie Burn Notice zu sehen. Für ihre Rolle der kettenrauchenden Rentnerin wurde sie 2010 für den Emmy nominiert.
In ihrer Karriere wurde Gless insgesamt zehn Mal für den Emmy nominiert und erhielt die Auszeichnung zwei Mal für Cagney & Lacey. Insgesamt sieben Mal wurde sie für den Golden Globe nominiert und konnte ebenfalls zwei Mal den Preis mit nach Hause nehmen. 1995 erhielt Gless ihren Star on the Walk of Fame.
Sharon Gless heiratete 1991 den Produzenten von Cagney & Lacey Barney Rosenzweig, der vorher mit der Autorin der Serie Barbara Corday elf Jahre verheiratet war.