Gleichzeitig mit Parminder Nagra stößt Scott Grimes zum Emergency Room-Cast, doch er muss sich eine Staffel als wiederkehrende Figur beweisen, bis er 2004 in den Hauptcast befördert wird. Dabei war der Darsteller kein unbeschriebenes Blatt. Serienjunkies kennen ihn zu dem Zeitpunkt bereits als Donald Malarkey aus Band Of Brothers und durch seine Rollen in Party of Five und Wer ist hier der Boss?
Noch während seiner „ER“-Zeit übernimmt er eine Rolle als Stammsprecher in der Serie American Dad, wo er unter anderem den Sohn der Familie, Steve, spricht. Daneben ist er immer wieder in zahlreichen Serien zu Gast, manchmal länger, wie in Justified und Republic of Doyle, manchmal nur für eine Episode, wie in Shameless und Suits.
Zwischen 2011 und 2015 gehört Grimes zum Sprecherensemble der Serie Family Guy. 2017 übernimmt der Darsteller eine Hauptrolle in der Sci-Fi-Comedy The Orville.
Aus seiner Ehe mit Dawn Bailey-Grimes, die von 1997 bis 2007 hielt, hat Scott Grimes einen Sohn und eine Tochter.
2011 heiratet er Megan Moore. Sie reicht 2017 die Scheidung ein. Seine Ehe mit The Orville-Ko-Star Adrianne Palicki hält 2019 nur wenige Monate.