Die Arbeit an der Serie Outlander hat den gebürtigen Schotten unter anderem aus einem besonderen Grund begeistert. „Ich hatte irgendwie vergessen, wie Schottland ist, ich war zu Beginn der Dreharbeiten ein bisschen zu einem Londoner geworden."
Seine Schauspielausbildung absolviert er an der traditionsreichen Royal Scottish Academy of Music and Drama (seit 1. September 2011: Royal Conservatoire of Scotland).
Seit 2002 steht Sam Heughan regelmäßig auf der Theaterbühne. Für seine Darstellung im Stück Outlying Islands (2002, Royal Court Theatre Upstairs) wird er für den Laurence Olivier Theatre Award for Most Promising Newcomer of 2002 nominiert.
Seine erste große Fernsehrolle übernimmt er 2004 in der britischen Miniserie „Island at War". Im Jahr darauf spielt Heughan in drei Episoden der schottischen Soapopera „River City" mit. 2006 folgt ein Gastauftritt in der Miniserie „The Wild West".
In „Midsomer Murders", „Party Animals" und „Rebus" war er 2007 in Gastrollen zu sehen, außerdem spielte er im Fernsehfilm „A Very British Sex Scandal".
2009 erhielt der Schauspieler eine Rolle in der BBC-Daily-Soap Doctors und war in 29 Episoden als Drogendealer Scott zu sehen.
Nachdem Heughan 2010 den jungen Alexander, den Großen sowie den Piloten Geoffrey Wellum in zwei Fernsehfilmen dargestellt hatte, wurde er 2011 im romantischen Weihnachtsfilm „A Princess for Christmas" zum Prinzen.
Neben Rollen in den Filmen „Emulsion“ und „Heart of Lightness“ erhielt Sam Heughan 2014 eine Hauptrolle als Jamie Fraser in der Starz-Serie Outlander, die ihn international bekannt macht und der die Fanherzen höher schlagen lässt.
Sam Heughan ist für sein privates Leben sehr zurückhaltend. Er engagiert sich für wohltätige Zwecke, insbesondere durch seine Initiative „My Peak Challenge“, die Menschen dazu ermutigt, ihre körperlichen und geistigen Grenzen zu überwinden. Sport und Fitness spielen eine große Rolle in seinem Leben, und er teilt oft Einblicke in sein Training. Er wurde mehrfach mit verschiedenen Prominenten in Verbindung gebracht, hat aber keine Details zu seinem Beziehungsstatus preisgegeben. Neben der Schauspielerei hat er auch eine Leidenschaft für Whisky und brachte 2020 seine eigene Marke „The Sassenach“ auf den Markt.
Sam Heughan hat einmal ein 96 Kilometer langes Rennen absolviert, um Spenden für krebskranke Kinder zu sammeln. Er wurde mehrfach mit dem Titel „Sexiest Man Alive“ ausgezeichnet.