Der in Wales geborene Roger Reese startete seine Karriere auf der Theaterbühne. Als seine Karriere Aufschwung nahm, war Roger Rees bereits Mitte 30. Damals stand er in David Edgars epischen Adaption „The Life and Adventures of Nicholas Nickleby“ auf der Bühne, für die er mit dem Tony Award ausgezeichnet wurde. Seine erste Serienrolle übernahm er 1988 in der kurzlebigen Comedy „Singles“, worauf ein Jahr später das Engagement in Cheers folgte, wo er als Robin Colcord, der Milliardär, der Rebecca Howe (Kirstie Alley) umgarnte, zu sehen war. Nachdem er in die Vereinigten Staaten ausgewandert ist, erschien er als Sheriff von Nuttingham in Mel Brooks Komödie „Robin Hood - Helden in Strumpfhosen“.
Es folgten Rollen in den kurzlebigen Serien „Boston College“ oder „M.A.N.T.I.S.“ sowie die Miniserien „Titanic“ und „Liberty! The American Revolution“. Kurz vor der Jahrtausendwende war er in dem Star besetzten Film „Ein Sommernachtstraum“ mit von der Partie. 2002 erschien Roger Rees als Vater der Titelfigur in „Frida“ sowie als King Pheron in „The Scorpion King“. In der Zwischenzeit war er in der wiederkehrenden Rolle des britischen Botschafters Lord John Marbury in The West Wing zu sehen.
Im Jahr 2006 folgten Christopher Nolans „Prestige - Die Meister der Magie“ und „Garfield 2 - Faulheit verpflichtet“. Anschließend übernahm er die Dr. Colin Marlow in Grey's Anatomy, der einst eine Affäre mit Cristina Yang hatte und sie zurückgewinnen wollte, als sie gerade mit Burke verbandelt war. Nach einigen Gastrollen erschien der Schauspieler dann in Warehouse 13, wo er als Arties ehemaliger Partner James MacPherson präsent war. Zuletzt war er in Elementary und Forever zu Gast.
Der Tony-Gewinner ist am 10. Juli nach einer kurzen Krankheit in New York verstorben. Roger Rees hinterlässt einen Ehemann. Er und und der Autor und Produzent Rick Elice haben 2011 geheiratet.