Rachel Griffiths wurde durch ihre Rolle als Brenda Chenowith in Six Feet Under international bekannt und spielte später Sarah Walker in Brothers & Sisters, bevor sie mit dem FIlm Ride Like a Girl auch als Regisseurin überzeugte. Wer glaubt, mit Toni Collette in Muriel's Wedding nur einmal die Tanzfläche gerockt zu haben, hat Rachel Griffiths unterschätzt, denn seitdem tanzt sie sich mühelos durch jede Rolle, die man ihr vor die Kamera wirft.
Rachel Griffiths wurde in Melbourne geboren und wuchs dort in einem künstlerisch geprägten Elternhaus auf, das ihre spätere Karriere maßgeblich beeinflusste. Ihre Mutter arbeitete als Kunstlehrerin und zog die Kinder nach der Trennung vom Vater alleine auf. Griffiths absolvierte am Victoria College in Rusden einen Abschluss in Tanz und Schauspiel, bevor sie ihre ersten Erfahrungen auf der Bühne sammelte
Sie arbeitete zunächst für die Theatergruppe The Woolly Jumpers in Geelong und sammelte dort praktische Erfahrung im Ensemblespiel. Bereits 1991 schrieb und spielte sie in dem Kurzfilm Barbie Gets Hip mit, der beim Melbourne International Film Festival gezeigt wurde. Diese frühen Stationen legten den Grundstein für ihren späteren internationalen Durchbruch im australischen und amerikanischen Film
Den internationalen Durchbruch erzielte Griffiths 1994 mit ihrer Rolle als Rhonda Epinstall in „Muriel's Wedding“ (1994), an der Seite von Toni Collette. Rhonda wird als selbstbewusste und schlagfertige beste Freundin der Titelfigur gezeichnet, die trotz einer schweren Erkrankung ihren Humor nicht verliert. Die Figur begleitet Muriel durch persönliche Krisen und unterstützt sie bei ihrem Versuch, sich von gesellschaftlichen Zwängen zu befreien. Für diese Darstellung erhielt Griffiths den Australian Film Institute Award für die beste weibliche Nebenrolle sowie einen Preis der australischen Filmkritiker
Nach ihrem Erfolg in Australien wagte Griffiths den Sprung nach Hollywood und übernahm 1997 eine Nebenrolle in „My Best Friend's Wedding“ (1997) neben Julia Roberts. Im selben Zeitraum spielte sie die Titelrolle in Nadia Tass' Drama „Amy“ (1997), in dem sie eine Mutter darstellt, die um die Genesung ihrer gehörlosen Tochter kämpft
Ihren größten Erfolg dieser Phase feierte sie mit der Rolle der Hilary du Pré in „Hilary and Jackie“ (1998), in dem sie die Schwester der berühmten Cellistin Jacqueline du Pré verkörperte. Die Figur zeigt eine komplizierte Geschwisterbeziehung zwischen künstlerischem Talent und persönlichem Opfer über mehrere Lebensphasen hinweg. Für diese Darstellung erhielt Griffiths eine Nominierung für den Oscar als beste Nebendarstellerin
Im Jahr 2001 übernahm Griffiths mit Brenda Chenowith ihre bis dahin bedeutendste Fernsehrolle in der von Alan Ball entwickelten HBO-Serie Six Feet Under (2001-2005). Brenda wird als intelligente, aber innerlich zerrissene Frau dargestellt, deren Beziehung zu Nate Fisher die Serie über fünf Staffeln hinweg prägt. Die Figur kämpft mit einer dysfunktionalen Familie, psychischen Problemen ihres Bruders und wechselhaften romantischen Bindungen, die ihre Entwicklung über die gesamte Laufzeit bestimmen. Während der dritten Staffel fehlte Griffiths in vier Episoden, da sie zu dieser Zeit ihren ersten Sohn erwartete
Für ihre Darstellung gewann sie 2002 den Golden Globe Award als beste Fernsehdarstellerin in einem Drama und erhielt zwei Nominierungen für den Primetime Emmy Award
Von 2006 bis 2011 spielte Griffiths in der ABC-Serie Brothers & Sisters (2006-2011) die Rolle der Sarah Walker, einer Geschäftsfrau, die nach dem Tod ihres Vaters die Kontrolle über das Familienunternehmen übernimmt. Die Figur balanciert berufliche Verantwortung mit familiären Konflikten innerhalb eines großen Ensembles rund um die Walker-Familie. An ihrer Seite standen unter anderem Sally Field, Calista Flockhart und Matthew Rhys, mit denen sie über sechs Staffeln zusammenarbeitete. Für ihre Darstellung erhielt sie sowohl 2007 als auch 2008 eine Emmy-Nominierung sowie eine weitere Nominierung für den Golden Globe Award im Jahr 2007
Nach dem Ende der Serie äußerte Griffiths den Wunsch, beruflich kürzer zu treten und mehr Zeit mit ihrer Familie zu verbringen. Später kehrte sie mit einer Hauptrolle in der Fernsehserie Muster of Nightmares und weiteren Gastauftritten in verschiedenen Produktionen ins Fernsehgeschäft zurück
Im Jahr 2012 entschied sich Griffiths, nach fast einem Jahrzehnt zurück nach Australien zu ziehen, um mehr Zeit mit der Familie zu verbringen. Sie beschrieb die Arbeitsbelastung während ihrer Zeit bei Six Feet Under und Brothers & Sisters öffentlich als Achtzig-Stunden-Wochen, die sie langfristig nicht mehr fortsetzen wollte
Trotz der geografischen Veränderung blieb sie sowohl in australischen als auch internationalen Produktionen aktiv und übernahm weiterhin Film- und Fernsehrollen. Für ihre Verdienste um die australische Filmindustrie wurde sie 2020 im Rahmen der Australia Day Honours zum Member of the Order of Australia ernannt. Griffiths engagierte sich zudem als Schauspiellehrerin und Produzentin für mehrere unabhängige Projekte in ihrer Heimat
Griffiths heiratete den australischen Künstler Andrew Taylor am 31. Dezember 2002 in einer nächtlichen Zeremonie in ihrer Heimatstadt Melbourne, nach einer sechsmonatigen Verlobungszeit. Das Paar hat drei gemeinsame Kinder, den Sohn Banjo Patrick, benannt nach dem australischen Dichter Banjo Paterson, sowie die Töchter Adelaide Rose und Clementine Grace. Griffiths erzählte in Interviews, dass ihr Mann für das Kochen in der Familie verantwortlich sei, während sie selbst diese Aufgabe nach der Heirat abgegeben habe.