1957 in ärmlichen Verhältnissen in Chicago geboren, wurde Michael Clarke Duncan seit seinem sechsten Lebensjahr zusammen mit seiner älteren Schwester von der Mutter großgezogen - Duncan schrieb es seiner Mutter zu, dass sie ihn aus Schwierigkeiten und Bandenkriminalität heraushielt. Nach der High School besuchte Duncan zunächst das Kankakee Community College im heimatlichen Illinois und anschließend die Alcorn State University in Mississippi. Jedoch brach er sein Studium ab um seine kränkelnde Mutter zu unterstützen. So suchte er sich einen Job als Bauarbeiter bei einer Gasfirma.
Daneben träumte er, wie schon seine Mutter, von einer Schauspielkarriere, was ihm manchen Spot von seinen Kollegen einbrachte. Duncan arbeitete auch als Rausschmeißer und zeitzweise sogar als Stripper. Durch einen Bodyguardjob gelang ihm der Sprung nach Los Angeles. Auch dort verdiente er seinen Lebensunterhalt als Bodygaurd und Rausschmeißer. Letzteres brachte ihm mehrere Gastauftritte in Serien ein.
Die erste von zwei Rollen, die sein Leben verändern sollten, war die des Bear in „Armageddon“ (1998), dem kräftigen aber sensiblen Mitglied im Team des von Bruce Willis gespielten Harry Stamper. Durch diese Rolle und die Empfehlung von Willis kam er zum Vorsprechen für „The Green Mile“ (1999). Trotz Bedenken wegen seiner mangelnden Erfahrung erhielt Duncan von Frank Darabont das Vertrauen für die Rolle eines tragischen, übernatürlich begabten Insassen des Todestrakts. Nominierungen für den Golden Globe und Oscar folgten, ebenso eine Vielzahl weiterer Filmangebote.
Neben Willis war Duncan zudem kurz danach noch im Film „Breakfast of Champions - Frühstück für Helden“ (1999) zu sehen.
So trat Michael Clarke Duncan in „Keine Halben Sachen“ (2000), „Planet der Affen“ (2001), „The Scorpion King“ (2202), Daredevil (2003), „George und das Ei des Drachen“ (2004) und „Sin City“ (2005) auf. Daneben hatte Duncan in Film und Fernsehen zahlreiche Sprechrollen, darunter bei „Bärenbrüder“ (2003) und dessen Fortsetzung sowie „Kung Fu Panda“ (2008), Family Guy, Loonatics Unleashed und Spider-Man.
Nach einem Auftritt bei CSI: New York (2005) und insbesondere bei Chuck (2008) wandte er sich verstärkt dem Fernsehen zu. So kam er zu zwei Gastauftritten bei Two And A Half Men als Charlies Nachbar. Im Bones-Spin-off The Finder erhielt er 2011 seine erste Serienhauptrolle. Die Serie überlebte ihre erste Staffel jedoch nicht und wurde im Mai 2012 bei FOX abgesetzt.
Duncan, der aufgrund seiner Statur unter hohem Blutdruck litt, machte sich für die Früherkennung von Schlaganfällen ebenso stark wie als Vegetarier für den Tierschutz.
Am 17. Juli 2012 erlitt Michael Clarke Duncan einen Herzinfarkt und wurde ins Krankenhaus eingeliefert. Obwohl sich sein Zustand zunächst stabilisierte verstarb er am 3. September 2012, immer noch im Krankenhaus, an den Folgen des Infarkts.
In spontanen Reaktionen nach seinem Tod hoben viele frühere Kollegen sein großes Herz und sein ansteckendes Lachen hervor.
Michael Clarke Duncan hinterließ neben seiner Mutter Jean Duncan und seiner Schwester Judy Duncan seine Verlobte, die in den Vereinigten Staaten als Reality-Starlet vor allem für ihre Mitwirkung bei The Apprentice bekannte Omarosa Manigault.