Melinda Clarke ist vor allem durch ihre Rolle als Julie Cooper in der Jugendserie The O.C. (2003-2007) bekannt, wo sie die manipulative und berechnende Mutter spielte, sowie als dominante Lady Heather in CSI: Crime Scene Investigation. Dass sie in The O.C. die einzige Hauptdarstellerin war, die tatsächlich aus Orange County stammte, macht sie gewissermaßen zur einzigen echten „O.C."-Bewohnerin am Set.
Melinda Patricia Clarke wurde 1969 in Dana Point, California als Tochter einer Balletttänzerin und des Schauspielers John Clarke geboren. Im Alter von 18 Jahren zog sie nach Los Angeles, um Schauspielerin und Model zu werden
Ihren Anfang nahm ihre Karriere bei der der beliebten Soap "Day of our Lives", wo ihr Vater langjähriger Darsteller war. Von 1989 bis 1990 spielte sie dort Faith Taylor. 1993 schaffte sie mit dem Horrorfilm „Return of the Living Dead III“ den Sprung auf die Leinwand, wurde in den kommenden Jahren aber vor allem für ihre Arbeit im Fernsehen bekannt
Gastauftritte absolvierte Clarke in zahlreichen Serien: so war sie beispielsweise 1997 in Xena: Warrior Princess zu sehen, 2001 in Star Trek: Enterprise und 2002 in mehreren Folgen von The District als Olivia Cahill. Es folgten weitere Gastrollen wie in CSI: Crime Scene Investigation und Firefly (beide 2003), bevor sie im gleichen Jahr für eine Hauptrolle in The OC verpflichtet wurde: als Julie Cooper, Marissas Mutter. Diese Rolle spielte sie vier Jahre lang bis zum Ende der Serie
Bereits vor „OC“ begann Clarke die wiederkehrende Gastrolle in CSI: Crime Scene Investigation als Domina Lady Heather - eigentlich eine Psychologin, mit der Gil Grissom eine eigenwillige Beziehung verband - die sie zwischen 2001 und 2011 bisher sechsmal porträtierte
Weiterhin zu sehen war sie unter anderem bei Eli Stone (2009) und The Vampire Diaries (2010)
In der HBO-Sserie Entourage (2004-2011) trat Clarke in einer ungewöhnlichen Konstellation auf: Sie spielte eine fiktionalisierte Version ihrer selbst als Ehefrau der Figur Terrance McQuewick, dargestellt von Malcolm McDowell. Diese selbstironische Rolle zeigte eine andere Seite der Schauspielerin und verdeutlichte ihre Bereitschaft, auch mit dem eigenen öffentlichen Image zu spielen. Zudem war Clarke in der Science-Fiction-Serie Chuck (2007-2012) in einer Gastrolle zu sehen sowie in der Arztserie Eli Stone (2008-2009) in drei Episoden als Dr. Lee. In Ghost Whisperer (2005-2010) übernahm sie einen einmaligen Gastauftritt
Von 2010 bis 2013 spielte Clarke in der Actionserie Nikita (2010-2013) eine der markantesten Figuren ihrer Karriere: die manipulative Antagonistin Amanda, mit bürgerlichem Namen Helen Collins. Amanda ist die leitende Psychologin und später Anführerin der Geheimorganisation Division, eine kalkulierende Frau, die Kontrolle als oberstes Prinzip lebt und bereit ist, Menschen nach Belieben zu instrumentalisieren. Clarke war in insgesamt 71 Episoden der Serie zu sehen
Neben ihrer umfangreichen Fernsehpräsenz war Clarke auch auf der Kinoleinwand aktiv, wenngleich ihre Filmkarriere weniger im Mittelpunkt stand als ihre Serienrollen. Sie trat im Horrorfilm „Return of the Living Dead 3“ (1993) auf, der ihr früh eine Rolle in einem genreprägenden Werk einbrachte. Im Actionfilm „Spawn“ (1997) spielte sie die Figur Wanda Blake und war damit Teil einer der damals aufwändigsten Comicverfilmungen Hollywoods
Clarke war von 1997 bis 2005 mit Ernie Mirich verheiratet, aus dieser Ehe stammt ihre Tochter Kathryn Grace. Im September 2015 heiratete sie in Dana Point, ihrer Heimatstadt, den Abenteurer und Wildwasser-Rafting-Profi Adam Farmer. Die Hochzeit fand am Strand von Dana Point statt
Trotz ihrer langjährigen Präsenz im amerikanischen Fernsehen hielt Clarke ihr Privatleben weitgehend aus der Öffentlichkeit heraus und trat selten mit persönlichen Aussagen in Erscheinung.