Liev Schreiber ist bisher fast ausschließlich in Filmen aufgetreten. Einzig für einen kurzzeitigen Handlungsbogen bei CSI: Crime Scene Investigation - als Ersatzmann für William L. Petersens Gil Grissom - war er 2007 fürs Fernsehen zu gewinnen.
Schreiber, der Langzeitlebensgefährte von Naomi Watts und Vater ihrer beiden Kinder, wurde ab den späten 1990er-Jahren durch Independentfilme bekannt und hat mittlerweile auch an zahlreichen Mainstreamfilmen mitgearbeitet. So war er in den letzten Jahren etwa in „Salt“, „X-Men Origins: Wolverine“ und „Repo Men“ zu sehen. Daneben ist er auch ein Tony-prämierter Bühnendarsteller.
Im Jahr 2011 wurde er für die Hauptrolle in der Showtime-Serie Ray Donovan besetzt, in der er einen professionellen Fixer in Los Angeles spielt. Er blieb der Serie auch bis zu deren Absetzung Anfang 2020 treu.
Schauspieler Pablo Schreiber ist Liev Schreibers Halbbruder.
Liev Schreiber und Naomi Watts trennen sich im September 2016 nach elf gemeinsamen Jahren freundschaftlich.