Der Boardwalk Empire-Star war die letzte Darstellerin, die für den Film „Harry Potter und die Heiligtümer des Todes - Teil 2“ gecastet wurde und damit die letzte Person, die für das Franchise um den jungen Zauberer besetzt wurde.
Die aus Schottland stammende Kelly Macdonald scheint ein gutes Händchen für ihre Rollenauswahl zu haben. Ihre Karriere begann, als sie eher zufällig für die Rolle der Diane in dem britischen Drama „Trainspotting - Neue Helden“ (1996) vorsprach. Doch sie überzeugte die Produzenten und verführte dann Ewan McGregor in dem Film. Obwohl der Film ein internationaler Erfolg war, war Macdonald dennoch gezwungen ihren Job als Barkeeperin zu behalten. Erst mit der überzeugenden Darstellung einer Prostituierten in dem Drama „Stella Does Tricks“ (1996) konnte sie die Kritiker für sich gewinnen.
Sie zog nach London, um ihre Karriere voranzutreiben und ergatterte Nebenrollen in Kinofilmen wie „Cousin Bette“ (1998) und „Elizabeth“ (1998). In den nächsten fünf Jahren war Kelly Macdonald in zahlreichen Independent-Filmen auf der Leinwand zu sehen. In der Dramedy „Some Voices“ konnte sie neben dem James-Bond-Darsteller Daniel Craig glänzen. Kurz darauf spielte sie die Hauptrolle in dem Drama „Two Family House“ (2000) und machte den Regisseur Robert Altman auf sich aufmerksam, der sie sogleich für sein Oscar-prämierten Film „Gosford Park“ (2001) engagierte.
Im Jahr 2003 wechselte Macdonald zum Fernsehen und übernahm eine der Hauptrollen in der Mini-Serie Mord auf Seite eins (State of Play, 2003), die zahlreiche britische Fernsehpreise gewann. Dennoch war sie weiterhin auf der Leinwand zu sehen, wie in der Komödie „Intermission“ (2003) oder als Peter Pan für Johnny Depp in „Wenn Träume fliegen lernen“ (2004). Einen weiteren seltenen Auftritt auf dem kleinen Bildschirm gab sie in einer Episode der Serie Alias (2005). In den vergangenen Jahren konzentrierte sich die Schauspielerin wieder auf Filme und spielte unter anderem Evangeline in „Eine zauberhafte Nanny“ (2005) mit.
Wenig später wurde sie von den Coen-Brüdern entdeckt, die sie sogleich für ihren mit vier Oscars prämierten Film „No Country für Old Men“ (2007) besetzten. Auf Tommy Lee Jones traf sie zwei Jahre später am Set von „In the Electric Mist“ (2009) wieder.
Danach hat Kelly Macdonald die Rolle in HBOs prestigeträchtigen Drama-Serie Boardwalk Empire übernommen. Sie war für ihre Rolle der Margaret Schroeder 2011 Boardwalk Empire nominiert. Es war auch nicht die erste Nominierung für Macdonald. Bereits im Jahr 2006 wurde sie für ihre Hauptrolle in dem romantischen Drama „G8 auf Wolke Sieben“ (orig. „The Girl in the Café“) für den Golden Globe und den Emmy nominiert. Den Emmy konnte sie dann auch mit nach Hause nehmen.
2016 ist sie in der Episode Hated in the Nation der Serie Black Mirror mit dabei.
Kelly Macdonald ist seit Sommer 2003 mit Musiker Dougie Payne - Bassist der schottischen Band Travis - verheiratet, das Paar hat zwei Kinder. Die Familie lebt in Glasgow.