Ke Huy Quan wurde als Ke Huy-Quan Nguyen in Saigon geboren, änderte aber später seinen Namen in Ke Huy Quan. Ke's Familie zog nach Hongkong, als er noch ein Kind war, und wuchs dort auch auf. Später siedelte er in die Vereinigten Staaten über.
Sein Interesse an der Schauspielerei wurde schon in jungen Jahren geweckt, und er trat in seinem ersten Film, „Indiana Jones und der Tempel des Todes“, auf, als er gerade 12 Jahre alt war. Seine Leistung in diesem Film erregte die Aufmerksamkeit von Steven Spielberg, der später ein Mentor wurde.
In den 1980er und 1990er Jahren in mehreren anderen Filmen mit. 1985 spielte er in „The Goonies“ die Rolle des Data und erntete für seine Darbietung in dem Film viel Beifall. Später spielte er in „Breathing Fire“ und „Encino Man“ mit. Neben seiner Arbeit in Hollywood hat Ke Huy Quan auch in mehreren Hongkong-Filmen mitgewirkt, darunter „Project A“ und „Once Upon a Time in China“.
In den letzten Jahren hat Ke Huy Quan weiterhin in der Filmindustrie gearbeitet, sowohl als Schauspieler als auch als Filmemacher. Er sprach er eine Rolle in dem Film „Finding Dory“ (2017). Er lieh der Figur Fluke seine Stimme. Ke führte auch Regie und produzierte 2008 den Film „The One Warrior“, ein Fantasy-Abenteuerfilm, in dem er auch die Hauptrolle übernahm.
Im Jahre 2023 gewann er einen Oscar für die Darstellung des Waymond Wang in dem Kinofilm „Everything Everywhere All at Once“.
Ebenfalls im Jahre 2023 ist Ke Huy Quan als Freddy in der Disney+-Serie American Born Chinese zu sehen.
Ke Huy Quan hat sein Privatleben aus der Öffentlichkeit herausgehalten. Er ist verheiratet und hat zwei Kinder.