Im Januar 2016 wurde bekannt, dass bei der The Sopranos-Schauspielerin mit 20 Jahren Multiple Sklerose diagnostiziert wurde.
Die vor allem als Tonys Tochter Meadow aus der Serie The Sopranos (1999-2007) bekannte Jamie-Lynn Sigler ist anschließend in einer Gastrolle in How I Met Your Mother (2008) und in wiederkehrenden Rollen in Entourage (2008-09) und Ugly Betty (2009) zu sehen. Bevor sie 2012 eine der Hauptrollen in der kurzlebigen Sitcom Guys With Kids übernimmt, gibt sie Gastauftritte in Drop Dead Diva (2011) und Last Man Standing (2012).
Erstmalig im März 2012 traten die Schauspielerin Jamie-Lynn Sigler und der Profi-Baseballer Cutter Dykstra öffentlich als Paar auf. Ende Januar 2013 hielt Dykstra dann um die Hand von Sigler an. Zwei Wochen später verkündete das Paar, dass sie ihren ersten gemeinsamen Nachwuchs erwarten. Am 28. August 2013 wurde dann ihr Sohn geboren. Die Hochzeit erfolgte im Januar 2016.
Für Jamie-Lynn Sigler ist es die zweite Ehe: Zwischen 2003 und 2006 war sie mit dem zehn Jahre älteren Manager A.J. DiScala verheiratet, die Ehe blieb kinderlos. Zudem war Sigler längere Zeit mit Jerry Ferrara liiert, den sie bei den Dreharbeiten zur Serie Entourage kennenlernte. Später ließen die Produzenten die Kunst das Leben imitieren und auch die Seriencharaktere der beiden eine Romanze haben.