Seine Karriere startet er noch jugendlich mit einer kleinen Rolle in dem Film „Spy Kids 3D: Game Over“ im Jahr 2003. Nach einigen Gastauftritten in Serien ergattert Glen Powell noch vor dem College eine Rolle in dem Film „The Great Debaters“ mit Denzel Washington. Anschließend tingelt er durch die Serienlandschaft, ist mal bei Rizzoli & Isles, mal bei NCIS zu sehen.
2015 übernimmt er eine Hauptrolle in der Horrorkomödie Scream Queens als arroganter Student Chad Radwell.
Auch im Kino ist der Darsteller immer wieder zu sehen, unter anderem als Thorn in dem Blockbuster „The Expendables 3“ aus dem Jahr 2014.