Vor ihrer Schauspielkarriere arbeitet die NCIS-Darstellerin als Model (unter anderem für Abercrombie & Fitch).
Emily Wickersham hat schwedische und österreichische Wurzeln. Aufgewachsen ist sie im Städtchen Mamaroneck im US-Bundesstaat New York.
Den ersten Auftritt im Fernsehen hat sie in der Late Show with David Letterman. Darauf folgt ein mehrteiliger Gastauftritt in der HBO-Dramaserie The Sopranos. Darin spielt sie die Freundin einer der Hauptcharaktere, Rhiannon Flammer.
Nach mehreren einmaligen Gastauftritten in TV-Serien kann sie danach mit Filmauftritten auf sich aufmerksam machen. Dazu gehören Rollen in Remember Me, Ich bin Nummer Vier und Gone. In der US-Serie The Bridge überzeugt sie als Gastdarstellerin schließlich so sehr, dass ihr die verantwortungsvolle Aufgabe übertragen wird, die beliebte Figur Ziva David in NCIS zu ersetzen, die nach dem Ausstieg von Cote de Pablo eine Nachfolgerin braucht.
Emily Wickersham spielt in dem Procedural-Dauerbrenner die NSA-Analystin Eleanor Ellie Bishop. Ihre Figur hat ihren ersten Auftritt in der „NCIS“-Episode Gut Check (11x9), die zum ersten Mal am 19. November 2013 ausgestrahlt wird. Ursprünglich ist die Figur lediglich für einen Handlungsbogen über drei Episoden eingeplant, dann jedoch entscheiden die Produzenten der Serie, Wickersham zur Hauptdarstellerin zu befördern.
Emily Wickersham ist seit 23. November 2010 mit dem Musiker Blake Anderson Hanley verheiratet. Die Hochzeit fand auf Little Palm Island in den Florida Keys statt.