Vor ihrer Schauspielkarriere arbeitet die NCIS-Darstellerin als Model (unter anderem für Abercrombie & Fitch).
Emily Wickersham hat schwedische und österreichische Wurzeln. Aufgewachsen ist sie im Städtchen Mamaroneck im US-Bundesstaat New York.
Den ersten Auftritt im Fernsehen hat sie in der Late Show with David Letterman. Darauf folgt ein mehrteiliger Gastauftritt in der HBO-Dramaserie The Sopranos. Darin spielt sie die Freundin einer der Hauptcharaktere, Rhiannon Flammer.
Nach mehreren einmaligen Gastauftritten in TV-Serien kann sie danach mit Filmauftritten auf sich aufmerksam machen. Dazu gehören Rollen in Remember Me, Ich bin Nummer Vier und Gone. In der US-Serie The Bridge überzeugt sie als Gastdarstellerin schließlich so sehr, dass ihr die verantwortungsvolle Aufgabe übertragen wird, die beliebte Figur Ziva David in NCIS zu ersetzen, die nach dem Ausstieg von Cote de Pablo eine Nachfolgerin braucht.
Emily Wickersham spielt in dem Procedural-Dauerbrenner die NSA-Analystin Eleanor Ellie Bishop. Ihre Figur hat ihren ersten Auftritt in der „NCIS“-Episode Gut Check (11x9), die zum ersten Mal am 19. November 2013 ausgestrahlt wird. Ursprünglich ist die Figur lediglich für einen Handlungsbogen über drei Episoden eingeplant, dann jedoch entscheiden die Produzenten der Serie, Wickersham zur Hauptdarstellerin zu befördern.
Über acht Jahre und rund 172 Episoden hinweg prägte sie die Serie bis zum Ende der 18. Staffel 2021. In der Folge Rule 91 verließ die Figur das Team unter dem Vorwand, geheime Dokumente weitergegeben zu haben, um in Wahrheit undercover zu gehen. Wickersham bestätigte ihren Abschied über Instagram und betonte den Abschluss eines langen Kapitels. 2016 hatte sie zudem einen Crossover-Gastauftritt in einer Episode von NCIS: New Orleans (2014-2021) in derselben Rolle.
Nach einer Pause kehrte Wickersham 2025 in der 23. Staffel von NCIS (2003-) als Gaststar in zwei Episoden zurück und setzte den Handlungsbogen der Figur fort. 2026 spielte sie erneut Ellie Bishop in mehreren Episoden der Prequel-Serie NCIS: Origins, wo sie dem älteren Gibbs bei der Aufklärung eines Anschlags half. Die Figur wurde vom neuen Direktor Tony DiNozzo hinzugezogen und arbeitete in einer Off-the-books-Mission mit.
Zwischenzeitlich konzentrierte sie sich auf das Privatleben und trat seltener in Erscheinung. Die Rückkehr zeigte die Weiterentwicklung der Figur, die in der Zwischenzeit Untercover-Erfahrungen gesammelt hatte und verändert zurückkam. Diese Auftritte verbanden die ursprüngliche Serie mit dem Prequel und führten bekannte Charaktere wieder zusammen.
Wickersham heiratete 2010 den Musiker Blake Hanley auf Little Palm Island in den Florida Keys. Die Ehe wurde 2018 geschieden. Später begann sie eine Beziehung mit dem Schauspieler James Badge Dale, mit dem sie 2021 den Sohn Cassius Wickersham Dale bekam. Im September 2024 heirateten die beiden, und im Oktober desselben Jahres kam der zweite Sohn Zephyr Badgett Dale zur Welt. Ihr Urgroßvater Isadore Anderson war Footballspieler, und sie selbst teilte gelegentlich Einblicke in den Familienalltag, während sie nach dem Studium zunächst zögerte und dann entschlossen den Schauspielweg einschlug.