Zunächst war Ed Skrein enttäuscht, dass er kein cooles enganliegendes Superheldenkostüm für seine Rolle als Ajax in „Deadpool“ tragen durfte. Als er am Set jedoch mitbekam, welcher zeitaufwändige Umstand das Spandex-Kostüm für Kollege Ryan Reynolds war, war Skrein schließlich ganz froh, in bequemen Klamotten drehen zu dürfen.
Der britische Schauspieler Ed Skrein übernimmt seine erste Rolle in dem „Piggy“ im Jahr 2012 und erscheint in dem Film „Ill Manors“. Eine wiederkehrende Rolle hat er in der französischen Serie The Tunnel (2013).
Sein Durchbruch kommt 2013 mit der Rolle von Daario Naharis, ein Tyroshi-Krieger, der Daenerys (Emilia Clarke) bei der Befreiung der Sklavenstadt hilft, in der dritten Staffel von Game of Thrones. Allerdings gibt er die Rolle in der vierten Staffel der Fantasysaga auf und wird von Michiel Huisman ersetzt. Skrein entscheidet sich gegen „Game of Thrones“ zugunsten einer Hauptrolle in „Transporter 4“, wo er die jüngere Version von Jason Statham spielt.
Außerdem ist er in dem Thriller „Tiger House“, „Northmen: A Viking Saga“, „Sword of Vengeance“ und „Kill Your Friends“ mit dabei. 2016 tritt er als Bösewicht Ajax in der Marvel-Verfilmung „Deadpool“ gegen Ryan Reynolds an. Anschließend ist Ed Skrein im dänischen Drama „The Model“ und dem Sci-Fi-Film „Tau“ zu sehen.
Ed Skrein ist nicht nur Schauspieler sondern auch Musiker und Rapper und hat mit Künstlern wie Foreign Beggars, Asian Dub Foundation und Plan B zusammengearbeitet.
Skrein ist Vater eines Sohnes namens Marley.