Christopher Meloni ist als der jüngste von drei Kindern in Washington, D.C. zur Welt gekommen. Seine Eltern, eine Hausfrau und ein Arzt der Endokrinologie, vererben ihm französisch-kanadische und italienische Gene. Christopher Peter Meloni studiere an der University of Colorado at Boulder, wo er zwar ebenfalls Schauspiel belege, aber 1983 einen Abschluss in Geschichte macht. Danach zieht Meloni nach New York und nimmt Schauspielunterricht am Neighborhood Playhouse bei dem renommierten Schauspiellehrer Sanford Meisner
Bevor Christpher Meloni seine Schauspielkarriere startet, verdient er sich seinen Lebensunterhalt als Bauarbeiter, Türsteher, Barkeeper und persönlicher Trainer. Danach erscheint er zunächst in Werbespots, worauf Rollen in kurzlebigen Serien folgten
Seine allererste Rolle übernimmt er in einer Episode der Krimiserie The Equalizer (1988). Danach ist der Darsteller vornehmlich in Comedy-Rollen präsent. Bereits ein Jahr später ist er während der letzten Staffel in der HBO-Comedy-Serie 1st & Ten (1989-90) als ehemaliger Footballspieler zu sehen. Anschließend mimt er den stereotypen italienischen Schürzenjäger Frankie Fanelli in der Familiensitcom The Flanelli Boys (1990-91)
Es folgen Nebenrollen in „Frauen-TV-Dramen“ wie „Der Taylor-Mord - Kampf um ein Kind“ (1991), „Verhängnisvolle Liebe“ (1992) oder „Herz in Fesseln“ (1993). Außerdem lieh Meloni Spike in der animierten Komödie Dinosaurus (1991-94) seine Stimme. Mit der Zeit bleibt seine Wandlungsfähigkeit für sympathische aber auch bedrohliche, männliche Rollen nicht unbemerkt und Meloni ergattert Nebenrollen auch auf der großen Leinwand, in Filmen wie „Blackout - Ein Detektiv sucht sich selbst“ (1994), „Junior“ (1994) oder „12 Monkeys“ (1995)
Größere Aufmerksamkeit zieht Christopher Meloni auf sich mit der Rolle des Gangsters Johnnie Marzzone in dem Neo-Noir-Film „Gefesselt“ (1996), der dank seiner lesbisch-angereicherten Szenen Kultstatus erlangt. Die wiederkehrende Rolle in der erfolgreichen Krimiserie NYPD Blue (1996-97), die Mafiosi-Rolle in der Mini-Serie The Last Don (1997) und weitere Rollen in kurzlebigen Comedy-Serien, unter anderem die Hauptrolle in Leaving L.A. (1997) führen schließlich zum großen Erfolg in der HBO-Serie Oz (1997). Die Rolle des bisexuellen Serienkillers Chris Keller beschert ihm eine große mediale Aufmerksamkeit, insbesondere auch in der Schwulenszene, wo er zur Ikone und Sexsymbol ernannt wird
Melonis plötzlicher Ruhm bescherte ihm seine eigene Primetime-Serie bei NBC in dem Spin-off Law & Order: Special Victims Unit, in der seit 1999 Detective Elliot Stabler neben seiner Partnerin Mariska Hargitay auf dem Bildschirm präsent ist und für seine überzeugende Darbietung 2006 für den Emmy nominiert wurde
Während seines Engagements bei Law & Order: Special Victims Unit erscheint Christopher Meloni gelegentlich auf der Bühne und ist ebenfalls weiterhin, trotz ausbleibenden großen Durchbruchs, auf der großen Leinwand präsent. Zu seinem Resümee zählen Rollen in Filmen wie 1998 ein Cameo in „Fear and Loathing in Las Vegas“ und die Hauptrolle in „The Souler Opposite“, sowie als Julia Roberts Verlobter in „Die Braut, die sich nicht traut“ (1999), in der romantischen Komödie „Wet Hot American Summer“ (2001), „Harold & Kumar Go to White Castle“ (2004) wie auch dem Sequel „Harold & Kumar Escape from Guantanamo Bay“ (2008) und dem romantischen Drama „Das Lächeln der Sterne“ (2008)
Vereinzelt übernommt Meloni Gastrollen in Serien wie in Homicide: Life on the Street (1998), als Dr. Dave Norris in Scrubs (2003), sowie natürlich einige im Law & Order-Franchise. Im Kino war er 2009 in dem Thriller „Carriers“ mit von der Partie und zuletzt in der Hauptrolle der Komödie „Dirty Movie“ (2011) für die er auch Regie führt
2016 gehört er zum Stammcast der WGN-Serie Underground, im Jah darauf übernimmt er die Hauptrolle in der Dramedy Happy!
Christopher Meloni ist seit 1995 mit der Produktionsdesignerin Sherman Williams verheiratet und ist der Vater von zwei Kindern - Sophia Eva Pietra (*2001) und Dante Amadeo (*2004). Der Schauspieler engagiert sich für verschiedene soziale Zwecke und steht für die Gleichberechtigung Homosexueller ein