Brian Markinson beginnt seine Schauspielkarriere in den späten 1980er Jahren, zunächst mit kleinen Rollen in TV-Serien und Filmen. Seine ersten bedeutenden Auftritte hat er in der Serie Law & Order (1990-2010), wo er in verschiedenen Episoden auftritt. Diese frühen Rollen helfen ihm, sich in der amerikanischen Fernsehlandschaft zu etablieren. Er erweitert seine Karriere bald auf den Film und spielt in Nebenrollen in Produktionen wie „The Pianist“ (2002).
Seinen Durchbruch erlebt Brian Markinson in den 2000er Jahren mit wiederkehrenden Rollen in populären TV-Serien. Besonders hervorzuheben ist seine Rolle in Mad Men (2007-2015), wo er als Dr. Arnold Rosen einen bleibenden Eindruck hinterlässt. Diese Serie verschafft ihm größere Bekanntheit und führt zu weiteren Angeboten in hochkarätigen Produktionen. Auch in der Serie The L Word (2004-2009) spielt er eine bedeutende Rolle, was seinen Status als gefragter Charakterdarsteller festigt.
Parallel zu seiner TV-Karriere baut Brian Markinson auch eine bemerkenswerte Filmkarriere auf. In „Charlie Wilson's War“ (2007) spielt er eine Schlüsselrolle neben Tom Hanks und Philip Seymour Hoffman†, was ihm internationale Aufmerksamkeit einbringt. Seine Fähigkeit, in verschiedensten Genres zu überzeugen, zeigt sich auch in Filmen wie „Shooter“ (2007) und „Elysium“ (2013).
In der kanadischen Serie The Romeo Section (2015-2016) übernimmt er eine Hauptrolle. Seine Arbeit in kanadischen Serien und Filmen trägt dazu bei, dass er sowohl in den USA als auch in Kanada eine bedeutende Präsenz aufrechterhält.