Die junge Schauspielerin Skyler Samuels begann ihre Fernsehkarriere im zarten Alter von zehn Jahren im Umfeld einiger Disney Comedyserien für Teenager, wie etwa in Gastauftritten bei Wizards of Waverly Place und The Suite Life of Zack and Cody.
Ihre erste große Rolle erhielt sie in der Myteryserie The Gates von ABC, die nach einer im Sommer gezeigten Staffel endete.
Für Samuels folgte 2011 die Titelrolle in The Nine Lives of Chloe King, in der sie mit Chloe King ein nur scheinbar menschliches Mädchen porträtierte. Doch Chloe gehörte in Wahrheit einer Rasse von Wesen an, die insgeheim unter Menschen Leben. In dieser Rasse war Chloe eine messianische Gestalt, die dadurch hervorgehoben war, dass sie acht Mal ihren Tod überleben konnte. „Nine Lives“ endete nach einer Staffel wegen schwacher Quoten, ein angedachter Filmabschluss wurde nie realisiert.
2013 erhielt die die Hauptrolle im Serienpiloten Bloodline, in dem sie abermals eine von Schicksal für eine wichtige Rolle ausgewählte junge Frau spielt.