Sandra Oh ist in Ottawa als Kind koreanischer Einwanderer zur Welt gekommen. Ihr Vater war Geschäftsmann und ihre Mutter Biochemikerin. Sie hat einen Bruder, Ray, und eine Schwester namens Grace. Bereits im frühen Alter begann Oh Schauspielunterricht zu nehmen und Ballett zu tanzen. Mit zehn Jahren spielte sie ihre erste Rolle am Theater in dem Musical „The Canada Goose“. An der Highschool engagierte sich Oh als Umweltaktivistin, war Schülersprecherin, spielte Flöte und setzte ihre Ballett- und Schauspielstunden fort. Gegen den Willen ihrer Eltern entschied sich Oh gegen ein Journalisten-Studium und studierte an der prestigeträchtigen National Theatre School of Canada in Montreal auf ihre eigenen Kosten.
Bereits während ihres Studiums konnte Sandra Oh kleinere Rollen ergattern und gab ihr Debüt 1989 in einem Kurzfilm „The Journey Home“, sowie in einer Gastrolle der Serie Denim Blues. Kurz nach ihrem Abschluss zog sie ihre erste Hauptrolle in der Bühnenproduktion „Oleanna“ an Land und bald darauf in dem Drama „Double Happiness“ (1994), woraufhin weitere Gastrollen in Serien folgten, wie in If not for You (1995) oder Kung Fu - Im Zeichen des Drachen (1996) oder in dem TV-Spielfilm „Cagney & Lacey - Wer im Glashaus sitzt“ (1995). Auf der kanadischen Kinoleinwand machte sie sich mit ihrem Debüt in „Double Happiness“ (1994) bereits einen Namen, denn ihre Leistung wurde mit dem Genie-Award honoriert - vier Jahre später folgte der nächste für ihre Rolle in dem Film „Die letzten Nacht“ (1998).
Daneben war Oh in den frühen 90ern Mitglied des National Champion Canadian Improv Teams. Im Jahr 1996 übernahm sie ihre erste reguläre Serienrolle in Arli$$ (1996-2002). Als persönliche Assistentin von Arliss Michaels war sie sechs Jahre lang in der HBO-Serie zu sehen. Währenddessen erschien Oh in „Bean - Der ultimative Katastrophenfilm“, hatte einen Auftritt an der Seite von Charlie Sheen in dem Thriller „Dark Instinct“ und gewann unter mehr als ein Tausend Kandidatinnen die Hauptrolle in der TV-Biografie „The Diary of Evelyn Lau“ (alle 1997).
Anschließend übernahm Sandra Oh vornehmlich weitere Nebenrollen auf der großen Leinwand, wie in „Die rote Violine“, „Permanent Midnight - Voll auf Droge“ (beide 1998), „Guinevere“ (1999), „Waking the Dead“ (2000), „Dancing at the Blue Iguana“ (2000), „Plötzlich Prinzessin“ (2001), „Lügen haben kurze Beine“ (2002) oder in „Voll frontal“ (2002). Zwischendurch unternahm sie einige Ausflüge auf den kleinen Bildschirm wie in Popular (1999) oder Six Feet Under (2001), sowie drei Episoden lang in Judging Amy (2001). Bevor sie die Rolle in Grey's Anatomy übernahm, war sie in der Romanze „Unter der Sonne der Toskana“ (2003) neben Diane Lane und Kate Walsh zu sehen, spielte in dem Oscar prämierten Film „Sideways“ (2004) mit und neben Patrick Wilson und Ellen Page in dem Thriller „Hard Candy“ (2005).
Sandra Oh war seit dem ersten Episode 2005 in Grey's Anatomy mit von der Partie. Die ehrgeizige Chirurgin Dr. Cristina Yang ließ niemanden so einfach an sich heran. Für ihre überzeugende Darstellung der empathielosen Ärztin wurde Oh mit einem Golden Globe ausgezeichnet wurde und erhielt fünf Emmy-Nominierungen in Folge. Im Jahr 2014 kehrte Cristina Yang schließlich dem Seattle Grace Krankenhaus den Rücken und verließ die Arztserie.
Im Jahr 2006 dreht sie den Mystery-Thriller mit Robin Williams und Toni Colette „The Night Listener - Der nächtliche Lauscher“, sowie die Komödie „For Your Consideration“, außerdem lieh sie im selben Jahr Figuren in den Anime-Serien Odd Job Jack und American Dragon ihre Stimme, sowie seit 2005 auch einigen Figuren in American Dad. Anschließend war sie in „Stadt der Blinden“ (2008) und „Defender“ (2009) zu sehen. 2010 erschien sie in der Familienkomödie „Schwesterherzen - Ramonas wilde Welt“, in dem britischen Drama „Rabbit Hole“ und zuletzt in dem Thriller „Thorne: Scaredy Cat“.
Sandra Oh war mit Filmemacher Alexander Payne („Sideways“) fünf Jahre lang liiert, im Mai 2003 hat das Paar geheiratet, ließ sich allerdings drei Jahre später wieder scheiden. Seit 2007 ist Oh mit Musiker Andrew Featherston in einer Beziehung. Die Schauspielerin spricht neben Englisch auch fließend französisch, koreanisch und spanisch.