Melissa Barrera wurde in Monterrey, Nuevo León México geboren. Die erste von vier Töchtern von Rosana Maria Martinez García und Tomás Gerardo Barrera Tames. Sie besuchte die American School Foundation of Monterrey zwischen dem 4. und 18. Lebensjahr. Es war während ihrer Mittelschulzeit, als sie anfing, sich im Theater zu engagieren. Sie nahm an Schulaufführungen und Musicals wie „The Wizard of Oz“, „Footloose“, „Joseph and the Amazing Technicolor Dreamcoat“ und „Aida“ teil
Melissa Barrera begann ihre Karriere in Mexiko in der populären Reality-Show „La Academia“. Nach dem Erfolg von „La Academia“ spielte Melissa in den TV-Azteken-Soap-Opern La Mujer de Judas und La Otra Cara del Alma, woraufhin sie ihre erste Hauptrolle in der renommierten Serie Siempre Tuya Acapulco und Tanto Amor erhielt
Ihre Musiktheaterausbildung an der New York University ermöglichte es ihr, die Hauptrollen in „Spring Awakening“, „Young Frankenstein“ und dem spanischen Pop-Rock-Musical „Hoy No Me Puedo Levantar“ am Teatro Aldama in Mexico City zu gewinnen. Außerdem war sie in den Filmen „Manual de Principiantes para ser Presidente“, „El Hotel“, „Prima“ und „Sacúdete Las Penas“
Melissa Barrera war in der dritten Staffel der Netflix-Serie Club de Cuervos zu sehen
2022 ist sie in der Miniserie Keep Breathing von Im Sumpf in einer Hauptrolle zu sehen. Es folgte Auftritte als als Sam Carpenter im Horrofil „Scream 6“ sowie als Joey in „Abigail“ im Jahre 2024
Dann im Jahre 2025 spielt sie eine Hauptrolle an der Seite von Simu Liu in der Peacock-Serie The Copenhagen Test, wo sie in acht Episoden eine eiskalte Spionin spielte
Im Filmbereich spielte sie im fünften und sechsten „Scream“-Teil und „In the Heights“ mit.