Mary Elizabeth Winstead bezeichnet Smashed als ihren eigentlich ersten Film, denn sie arbeitet viele Jahre daraufhin in der Independent Branche Fuß zu fassen. Sie ist gern Teil von außergewöhnlichen und experimentellen Werken. Auch wenn die Dreharbeiten nur 19 Tage andauern, ist die Darstellung der Kate eine der intensivsten Arbeiten ihrer Karriere.
Mary Elizabeth Winstead hat kein Problem damit im Laufe ihrer Karriere immer wieder ähnliche Charaktere zu übernehmen. Sie entscheidet nach Rolle und Drehbuch und hat einfach Spaß an der Schauspielerei seit sie aus Mamas Bauch schlüpft. Vor allem ihre Zeit als Scream Queen genießt sie sehr, denn sie ist auch privat ein großer Fan von Horrorstreifen. Kein Wunder, dass sie in „Ring 2“ (2005), „Final Destination 3“ (2006), „Death Proof - Todsicher“ (2007) und „The Thing“ (2011) mit Freude dabei ist.
Eigentlich ist Winsteads Plan ein ganz anderer. Sie möchte Ballerina werden, stellt allerdings im Alter von dreizehn Jahren fest, dass sie dafür zu groß ist. Also widmet sie sich der Schauspielerei und beginnt direkt „himmlisch" mit Gastrollen in den Fernsehserien Ein Hauch des Himmels und Ein Wink des Himmels. 1999 ergattert sie für die nächsten zwei Jahre ihre erste größere Rolle als Jessica Bennett in der NBC-Seifenoper Passions. Um etwas anderes auszuprobieren, verlässt sie 2000 Team und Sender und steht für Wolf Lake vor der Kamera. Nachdem die Serie nach zehn Episoden abgesetzt wird, hat Mary Elizabeth Winstead noch einige kleinere Rollen bevor sie nach Abschluss des College mit ein paar Freunden einen längeren Bootstrip unternimmt.
In den Folgejahren macht sie sich vor allem in der Horror-Welt einen Namen und wird für ihre Darbietung der Heather Fitzgerald in „Black Christmas“ für den Scream Award nominiert. Ausflüge in andere Genre unternimmt sie mit „Sky High - Diese Highschool hebt ab!“, „Stirb Langsam 4.0“ und „Scott Pilgrim gegen den Rest der Welt“. Für letzteren nimmt sie mehrere Monate Kampfunterricht, um dann den Großteil ihrer Stunts selbst machen zu können.
Mit dem Film „Smashed“ öffnet sich Mary Elizabeth Winstead die Türen zur Welt des Independent Films, die sie schon so viele Jahre im Auge hat. Sie liebt die Zusammenarbeit mit wagemutigen und experimentierfreudigen Filmemachern wie James Ponsoldt. 2013 arbeiten die beiden erneut zusammen, als Winstead die Rolle der Holly in „The Spectacular Now: Perfekt ist jetzt“ übernimmt. Ein Jahr später erhält sie die Hauptrolle in „Alex of Venice“.
Seit 2015 begibt sich Mary Elizabeth Winstead in die Gefilde der Serienwelt. Zunächst erscheint sie in A&Es Dramaserie Les Revenants, die aufgrund niedriger Einschaltquoten nach nur einer Staffel abgesetzt wird. Es folgen Mercy Street und BrainDead. Spätestens seit ihrem Auftritt in der dritten Staffel von Fargo ist sie auch im Serienimperium angekommen.
Mary Elizabeth Winstead hat seit 2013 zusammen mit Musikproduzent Dan the Automator die Band Got a Girl. Alle Texte stammen aus Winsteads Feder.
Von 2010 bis 2017 ist sie mit Regisseur Riley Stearns verheiratet. Seit Mai 2017 ist sie mit ihrem „Fargo“-Kollegen Ewan McGregor liiert, 2021 kam der gemeinsame Sohn Laurie zur Welt. 2022 heiratete das Paar.