Für Beziehungen hat die seit 2006 verheiratete Santa Clarita Diet-Star einen Tipp: „Bring sie zum Lachen, bring sie zum Lachen, bring sie zum Lachen! Am Ende sind die stärksten Beziehungen die, in denen man mit seinem Partner über alles Lachen kann.“ Einfach zu sagen, wenn man mit einem begnadeten Komiker vor den Traualtar getreten ist.
Mary Elizabeth Ellis ist mit einer wiederkehrenden Rolle als namenslose Kellnerin bei It's Always Sunny in Philadelphia bekannt, die sie 2004 inne hat.
In der kurzlebigen Comedyserie Perfect Couples spielt sie 2010 bis 2011 eine Hauptrolle. In New Girl übernimmt sie 2011 die wiederkehrende Gastrolle der Caroline, Nicks Exfreundin.
In der FOX-Comedy The Grinder begeistert die Darstellerin 2015 eine Hauptrolle als Fred Savages Ehefrau Debbie, doch die serie ist nur von kurzer Dauer. Sie wechselt beinah nahtlos in eine Hauptrolle in der Netflix-Serie Santa Clarita Diet.
Seit 2006 ist sie mit Charlie Day (It's Always Sunny in Philadelphia) verheiratet. Am 15.12.2011 kam ihr Sohn Russell Wallace Day zur Welt.