Trotz Richardsons bisher junger Karriere spielte er 2005 bereits zwei der Hauptrollen in den Horrorfilmen „Hostel“ und „Reeker“. In „Hostel“ spielte er neben Jay Hernandez (Six Degrees), in diesem von Quentin Tarantino produzierten Film. Seine erste Hauptrolle hatte Richardson allerdings 2003 in dem Prequel „Dumb and Dumber: When Harry Met Lloyd“.
Angefangen hat seine Karriere im Jahr 2000 mit zwei Gastrollen in Law & Order und Strangers with Candy. Seine erste wiederkehrende Serienrolle hatte er in J.J. Abrams-Serie Felicity.
Derek Richardson spielte die Rolle von Patrick Bachelor in der Serie Men in Trees.
Er verkörpert Patrick Bachelor in der ABC-Serie Men in Trees und gehört zum Stammcast der Serie Anger Management.